La schizophrénie est une maladie complexe dont la composante héréditaire est bien établie. Cependant, le substrat biologique de cette hérédité n’est pas défini et les approches moléculaires n’ont pas apporté de conclusion définitive. La définition d’endophénotype de la maladie permet de réduire la complexité du trouble et de trouver des gènes dont les polymorphismes pourraient être responsables de variations dans l’expression phénotypique et finalement dans la vulnérabilité au trouble. Les troubles cognitifs peuvent être de bon endophénotypes de la schizophrénie. Plusieurs études ont démontré par exemple que la mémoire de travail ou certaines fonctions exécutives étaient influencées par le polymorphisme val¹⁵⁸/met de COMT. De nombreux endophénotypes cognitifs ont ainsi été proposés avec différentes hypothèses moléculaires associées. Certaines études ont démontré des interactions épistatiques soulignant la complexité moléculaire sous-jacente. Des études d’association pan-génomique et plusieurs méta-analyses apportent des conclusions contradictoires. Finalement, l’étude des endophénotypes permet des démonstrations intéressantes des mécanismes biologiques qui sous-tendent la vulnérabilité à la schizophrénie. Elle est d’un autre côté limitée par le manque de reproductibilité des résultats, l’existence de résultats discordants entre les populations de sujets sains et les patients souffrant de schizophrénie, et la non prise en compte des variants génétiques rares.

Schizophrenia is a complex and heritable disorder. Nevertheless, molecular genetics of schizophrenia remains inconclusive. By developing the concept of endophenotype for the disorder, it is easier to define an association between a phenotype and genetic variants or physiopathological processes. Cognitive disorders could be useful endophenotypes for schizophrenia. For example, the val¹⁵⁸/met COMT polymorphism has been associated with executive function or working memory. Therefore, several cognitive dysfunctions were proposed as endophenotypes and were investigated in the context of different genetic polymorphisms. Genome-wide association studies and epistatic studies demonstrated the complexity of the mechanisms underlying cognitive disturbance. However, meta-analysis remains inconclusive. Altogether, the study of endophenotypes is an attractive approach to solve the complex mechanisms causing schizophrenia vulnerability. Nevertheless, several limitations exist and include the lack of reproducibility, the discordant results between healthy subjects and patients, the exclusion of the many rare variants.