To assess the association of POMC haplotype-tagged single nucleotide polymorphisms (htSNPs) with the development of type 1 diabetes (T1D) in a Caucasian population.

All exons, intron 1, and approximately 6-kb upstream and 3-kb downstream of the POMC gene were bidirectionally resequenced to identify DNA polymorphisms in 30 individuals. Allele frequencies were determined (60 chromosomes) and efficient htSNPs were selected using the htSNP2 programme. Genotyping was performed in 390 cases, 339 controls and 245 T1D parent-offspring trios, using Taqman, Sequenom and direct-sequencing technologies.

Thirteen polymorphisms (two novel) with a minor allele frequency greater than 1% were identified. Six POMC htSNPs (rs3754863 G>A, ss161151662 A>G, rs3754860 C>T, rs1009388 G>C, rs3769671 A>C, rs1042571 G>A) were identified. Allele and haplotype frequencies were similar between case and control groups (P>0.60 by permutation test), and assessment of allele transmission distortion from informative parents to affected offspring also failed to find any association. Stratification of these analyses for age-at-onset and HLA-DR risk group (DR3/DR4) revealed no significant associations. A haplotype block of 9.86-kb from rs3754863 to rs1042571 was identified, encompassing the POMC gene. Comparison of haplotype frequencies identified the GGCGAG haplotype as protective against T1D in 12.9% of cases vs. 18.3% of controls: χ²=8.18, Pc=0.03 by permutation test.

The POMC SNP haplotype GGCGAG may have a protective effect against T1D in the UK population. However, this finding needs to be replicated, and the cellular and molecular processes influenced by this POMC haplotype determined to fully appreciate its impact.

Évaluer l’association d’ haplotypes de polymorphismes mononucléotidiques (htSNPs) du gène de la POMC avec le développement du diabète de type 1 (DT1) dans une population caucasienne britannique.

Tous les exons, le premier intron et les régions s’étendant sur 6kb en amont et 3kb en aval ont été séquencés chez 30 sujets pour identifier les polymorphismes. Les fréquences alléliques ont été déterminées (60 chromosomes) et les htSNPs d’intérêt ont été sélectionnés à l’aide du programme htSNP2. Un génotypage a été réalisé dans 390 cas, 339 témoins et 245 trios parents-enfant DT1, en utilisant les méthodes Taqman, Sequenom et par séquençage direct.

Treize polymorphismes (dont deux nouveaux) avec une fréquence de l’allèle mineur supérieure à 1 % ont été identifiés. Six htSNPs du gène POMC (rs3754863 G>A, ss161151662 A>G, rs3754860 C>T, rs1009388 G>C, rs3769671 A>C, rs1042571 G>A) ont été identifiés. Les fréquences alléliques et haplotypiques étaient similaires entre les cas et les témoins (P>0,6 par test de permutation) et la recherche d’une distorsion de transmission allélique parents-enfants atteints n’a pas montré d’association. La stratification de ces analyses selon l’âge de début du DT1 et les groupes HLA-DR à risque (DR3/DR4) n’a révélé aucune association significative. Un bloc haplotypique de 9,86kb (de rs3754863 à rs1042571) englobant le gène POMC a été identifié. L’haplotype GGCGAG a été identifié comme protecteur vis à vis du DT1, présent chez 12,9 % des cas vs.18,3 % des témoins (χ2=8,18, P=0,03 par test de permutation).

L’haplotype GGCGAG du gène de la POMC pourrait avoir un effet protecteur vis-à-vis du DT1 dans la population britannique. Cette observation doit être confirmée et les processus cellulaires et moléculaires influencés par cet haplotype de POMC déterminés.