Si chacun connaît personnellement la fatigue, c'est en fait une notion difficile à définir. Pour ce qui est de la fatigue musculaire, il faut savoir à quel aspect de la performance on s'intéresse. Les manifestations les plus évidentes sont une baisse de la force maximale et un ralentissement de la réponse musculaire. La fatigue peut être d'origine centrale par diminution des performances cognitives ou baisse d'excitation des motoneurones. Différents médiateurs sont en cause (sérotonine, moduline, dopamine). Les contractions musculaires fatigantes s'accompagnent d'une diminution de la fréquence de décharge des motoneurones. La plaque motrice ne semble pas être en cause. Le froid altère en lui-même la puissance musculaire alors que l'ambiance chaude limite l'exercice par un mécanisme central, ce qui déclenche la réponse comportementale normale d'arrêt de l'exercice. La fatigue peut aussi être la conséquence d'un surentraînement. À la périphérie, l'activité électrique de la membrane de surface est le premier site de défaillance possible, ce qui explique la fatigue de haute fréquence : l'accumulation de potassium à l'extérieur de la cellule bloque les canaux sodiques d'où un blocage des potentiels d'action ou un ralentissement de leur propagation. Avec la fatigue, moins de calcium est libéré ce qui limite le nombre de liaisons actine-myosine formées. Le ralentissement de la réponse musculaire traduit une altération du fonctionnement des ponts actine-myosine. Sur le plan métabolique les changements les plus souvent évoqués sont la baisse du pH et l'augmentation du lactate intracellulaire. Cependant, ces variations ne peuvent tout expliquer puisque les patients atteints de Mc Ardle ne sont pas soumis à ces variations mais voient très rapidement apparaître la fatigue. C'est en fait probablement une association de petites variations métaboliques intracellulaires qui pourrait expliquer la fatigue. Les fibres rapides sont plus grosses que les fibres lentes ; leurs besoins métaboliques sont plus élevés et elles sont donc plus sensibles à la fatigue. La récupération se fait avec une demi-vie d'environ une minute, les valeurs normales de force et de puissance étant retrouvées après cinq à dix minutes. Au cours de l'endurance, les facteurs limitants seront les réserves de glycogène et la richesse en enzymes oxydatives. Au total, il reste beaucoup de mécanismes à explorer pour comprendre totalement les phénomènes qui président à l'apparition de la fatigue.