Les neurotransmetteurs se caractérisent par leur libération selon un mode phasique : il s’agit de molécules capables d’agir rapidement sur les sites post-synaptiques toujours dans le même sens en produisant le même effet. Les deux neurotransmetteurs présents en plus grande quantité dans le SNC sont le glutamate, neurotransmetteur excitateur ubiquitaire du cerveau, et l’acide γ-aminobutyrique ou GABA, principal neurotransmetteur inhibiteur dont le rôle électrophysiologique consiste à inhiber le potentiel d’action membranaire.

Les neuromodulateurs se caractérisent par leur libération selon un mode tonique, par des effets plus lents et plus durables conduisant à une modulation en fonction de la zone concernée ou des récepteurs activés. Parmi ces neuromodulateurs, on décrit les neuropeptides (endorphines, enképhalines) à l’origine d’une modulation de la douleur, certaines hormones et neurohormones (cortisol, mélatonine, hormones sexuelles) qui ne seront pas traitées dans ce chapitre. On décrit aussi les monoamines particulièrement impliquées dans la psychopharmacologie : la noradrénaline, la dopamine, la sérotonine et l’acétylcholine.

La noradrénaline et l’adrénaline sont des catécholamines (un noyau benzénique et deux fonctions phénols). L’adrénaline est essentiellement synthétisée dans la glande médullosurrénale (adjacente au rein) où se trouve l’enzyme responsable de la N-méthylation aboutissant à la NA. La synthèse de la NA provient de la dopamine grâce à l’action d’une enzyme, la dopamine-hydroxylase. La libération de la NA est similaire à celle de la dopamine, de même que sa recapture. Le transporteur membranaire de la NA est aussi une protéine à 12 domaines transmembranaires couplée à la « pompe » ATP/ATPase Na⁺/K⁺. Le transporteur vésiculaire, pour le stockage, est identique. Sa dégradation se fait sous l’action de la monoamine-oxydase et de la catéchol-O-méthyl-transférase conduisant au méthoxy-hydroxy-phényl-glycol (MHPG), marqueur central du métabolisme de la NA dans le liquide céphalorachidien (LCR) et au VMA (acide vanilmandélique : marqueur périphérique).

Les étapes préliminaires de la biosynthèse de la NA sont identiques à celle de la dopamine. La tyrosine est transformée par hydroxylation en L-dopa, qui à son tour est décarboxylée en dopamine. Celle-ci, après une hydroxylation par la dopamine β-hydroxylase donne naissance à la noradrénaline et à l’adrénaline sous l’influence de la phényléthanolamine N-méthyltransférase (PNMT).

Les corps cellulaires des neurones noradrénergiques sont situés dans le tronc cérébral, au niveau du locus cœruleus. Les projections neuronales du locus cœruleus se font vers le cortex préfrontal (action sur l’humeur et l’attention), vers le cortex limbique (action sur l’émotion), vers le cervelet (action sur la motricité), vers la moelle épinière (action sur la vidange vésicale et sur la pression artérielle).

On en distingue deux sous types : ⍺₁, ⍺₂, et β₁, β₂. les récepteurs ⍺₂ sont situés aussi bien en pré-synaptique qu’en post-synaptique, contrairement aux récepteurs ⍺₁ et β₁ qui ont une localisation post-synaptique. Les récepteurs ⍺₂ pré-synaptiques ont un rôle d’inhibition de libération de la NA. Les récepteurs β sont situés au niveau du système nerveux périphérique : les β₁ se situent essentiellement dans le cœur et les β₂ dans le poumon.

La majorité des antidépresseurs imipraminiques ainsi que la venlafaxine, le milnacipran et la duloxétine ont des propriétés d’inhibition de la recapture de la noradrénaline. La mirtazapine et la miansérine bloquent les récepteurs ⍺₂ présynaptiques. Plusieurs neuroleptiques classiques possèdent une activité antagoniste des récepteurs ⍺₁. La lévomépromazine, un des plus sédatifs, est un puissant antagoniste des récepteurs ⍺₁ noradrénergiques. Pour Carlsson, « un tel blocage des récepteurs ⍺₁ peut très bien contribuer à l’activité antipsychotique » (1Carlsson A. Antipsychotic drugs, neurotransmitters, and schizophrenia Am J Psychiatry 1978 ;  135 : 165-173

Cliquez ici pour aller à la section Références).Cependant, leur activité antipsychotique n’est pas bien corrélée au blocage des récepteurs ⍺₁, contrairement à ce que l’on observe avec les récepteurs DA₂. La clozapine, la rispéridone et l’olanzapine sont de puissants antagonistes ⍺₁. Pour Baldessarini et al. (2Baldessarini R.J., Huston-Lyons D., Campbell A., et al. Do central antiadrenergic actions contribute to the atypical properties of clozapine? Br J Psychiatry 1992 ; 12-16

Cliquez ici pour aller à la section Références), c’est ce qui leur confère leur caractère atypique, plus que leurs propriétés bloquantes des récepteurs sérotoninergiques.

La sérotonine (5-HT) ou 5-hydroxytryptamine est une indolamine (noyau indole : noyau benzène+noyau pyrrole) formée à partir d’un acide aminé, le tryptophane. Ce dernier est transformé en 5-hydroxytryptophane par l’action de la tryptophane hydroxylase, puis en 5-hydroxytryptamine (5-HT) sous l’action d’une décarboxylase. La tryptophane hydroxylase est l’enzyme clé, car elle constitue l’étape limitante de la synthèse de 5-HT, synthétisée et transportée dans les terminaisons axonales. Dans le soma cellulaire, elle est inhibée par la parachloro-phénylalanine (PCPA). L’activité de la tryptophane hydroxylase est augmentée par la stimulation des neurones sérotoninergiques, et diminuée par l’activation des autorécepteurs présynaptiques 5-HT_1A. Le stockage de la 5-HT s’effectue par des vésicules présynaptiques. La 5-HT est capturée à partir du cytoplasme par le transporteur de la 5-HT (5-HTTP), couplé à la pompe ATP/ATPase Na⁺/K⁺ . La libération de la 5-HT se fait sous l’influence d’un courant calcique, tandis que sa recapture se fait à partir du milieu extracellulaire par le transporteur 5-HTTP, protéine à 12 domaines transmembranaires. Comme la NA et la dopamine, elle est détruite par la monoamine-oxydase (MAO), transformée en acide 5 hydroxy-indole-acétique 5HIAA (marqueur central, dans le LCR, du métabolisme de la 5-HT).

Les corps cellulaires des neurones 5-HT sont regroupés dans la substance grise médiane centrale de la calotte du tronc cérébral, au sein de la formation réticulée. La partie contenant ces noyaux est appelée raphé. Le raphé s’étage du bulbe au mésencéphale. Les neurones 5-HT issus de ces noyaux forment :

Environ 90 % de la sérotonine totale se trouve dans l’intestin ; les plaquettes en contiennent 8 % et on en trouve seulement 2 % au niveau des cellules nerveuses. L’activité des neurones sérotoninergiques est réglée par la quantité de la sérotonine et par l’action inhibitrice de la noradrénaline via les récepteurs ⍺₂.

Plusieurs sous-types de récepteurs 5-HT sont décrits chez l’humain : 5-HT_1A, 5-HT_1D ; 5-HT_2A, 5-HT_2C ; 5-HT₃ et 5-HT₄. Les récepteurs 5-HT_1A, 5-HT_1D sont pré- et post-synaptiques alors que les autres sont postsynaptiques.

La famille des récepteurs 5-HT₁ a pu être identifiée par la spiperone, molécule à haute affinité pour les récepteurs 5-HT_1A et à faible affinité pour les récepteurs 5-HT_1D. Couplés négativement à l’adénylate cyclase, les récepteurs 5-HT₁ entraînent une diminution de l’AMPc, une ouverture des canaux K⁺ et une sortie de K⁺ à l’origine d’une hyperpolarisation membranaire. Dans les neurones 5-HT du raphé, les récepteurs 5-HT_1A sont des autorécepteurs somatodendritiques. Leur activation diminue la mise à feu (« firing ») des neurones 5-HT. Ce sont des récepteurs post-synaptiques dans d’autres régions.

Le récepteur 5-HT_1A jouerait un rôle dans la pathogénie de l’anxiété. Les récepteurs 5-HT₂ facilitent la fermeture des canaux K⁺ et stimulent la phospholipase. Ils activent les neurones gabaergiques. Le récepteur 5-HT_2A est associé au sommeil, au contrôle de la motricité, à la cognition et à la perception. Le récepteur 5-HT_2C inhibe l’activité dopaminergique dans le cortex frontal et le système limbique. Les agonistes des récepteurs 5-HT_2A et 5-HT_2C provoquent des hallucinations.

Le récepteur 5-HT₃ correspond à une protéine soumise à une modulation allostérique. Son activation entraîne une dépolarisation rapide et une perméabilité aux ions Na⁺ et K⁺.

Certains imipraminiques ont une affinité plus importante pour la 5-HT que pour la NA. Les ISRS constituent une classe d’antidépresseurs à part entière (voir chapitre 6).

L’antagonisme du récepteur 5-HT_2C par les antipsychotiques atypiques dans le cortex peut nettement augmenter la libération de dopamine. Cet antagonisme du récepteur 5-HT_2C peut, via l’augmentation de la libération de DA dans le cortex frontal, contribuer à l’effet bénéfique de certains médicaments sur les fonctions cognitives et les symptômes négatifs de la schizophrénie.

Les agonistes 5-HT_1A de la famille des azapirones ont été commercialisés comme anxiolytiques en potentielle alternative aux benzodiazépines.

Les bloqueurs des récepteurs 5-HT₂ ont été pressentis comme d’éventuels anxiolytiques, sans résultats probants.

Ne représentant guère plus de 0,3 % des cellules du cerveau, les neurones dopaminergiques y jouent un rôle majeur : ils sont impliqués dans le contrôle de la motricité. Quand certains de ces neurones sont détruits, on voit apparaître une akinésie et les tremblements caractéristiques de la maladie de Parkinson.

Un excès de dopamine dans certaines régions du cerveau, est à l’origine des symptômes délirants associés à la schizophrénie.

La dopamine (DA) ou dihydroxyphényléthylamine est une catécholamine, dont le précurseur est un acide aminé essentiel, la phénylalanine, apporté par l’alimentation. La phénylalanine donne par hydroxylation la tyrosine, qui est considérée comme le vrai précurseur de la DA. Elle provient de l’alimentation ou de la transformation de la phénylalanine. C’est la tyrosine qui est transportée à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE).

La biosynthèse de la DA a lieu dans les terminaisons axonales où sont transportées les enzymes synthétisées dans le soma (corps cellulaire) des neurones dopaminergiques. La libération de la DA se fait après entrée du Ca²⁺ par les canaux calciques voltage-dépendants par fusion des membranes vésiculaires et plasmiques. Une fois le neuromédiateur fixé sur le récepteur ayant exercé son action, il est recapturé (100 molécules libérées pour 1 fixée). Le transporteur membranaire et vésiculaire est une protéine à 12 domaines transmembranaires (DAT) dont l’énergie est fournie par une pompe métabolique ATP/ATPase.

La dégradation de la DA se fait sous l’action de la monoamine-oxydase intraneuronale et de la catéchol-O-méthyl-transférase gliale. Elle conduit à la formation d’acide homovanillique : HVA (marqueur périphérique du métabolisme de la dopamine).

L’origine des neurones dopaminergiques se situe au niveau de la partie haute du tronc cérébral (mésencéphale) dans le locus niger et l’aire tegmentale ventrale (pédoncules cérébraux reliant le tronc au cerveau). Ce système mésencéphalique, où se trouve la majorité des cellules dopaminergiques du système nerveux central, comprend trois voies dopaminergiques : la voie nigrostriée, la voie mésolimbique et la voie mésocorticale.

La voie nigrostriée est constituée par des cellules qui forment des projections partant de la substance noire (locus niger) vers les ganglions de la base et le striatum. Elle contrôle la motricité : un déficit de la DA à ce niveau est responsable de troubles de la motricité, comme dans la maladie de Parkinson. Un blocage chronique des récepteurs de cette voie par les neuroleptiques est responsable des dyskinésies tardives, par « up-regulation » ou hypersensibilisation des récepteurs en DA. Une hyperactivité de cette voie est responsable des mouvements hyperkinétiques comme la chorée, les tics.

La voie méso-cortico-limbique est constituée par des cellules situées au niveau du tronc cérébral, qui envoie deux types de projections :

Une hyperactivité de la voie mésocorticale serait responsable des symptômes négatifs et cognitifs dans la schizophrénie. Une hyperactivité de la voie mésolimbique serait responsable des symptômes positifs (délire et hallucinations).

Le système hypothalamique est un autre système dopaminergique, anatomiquement distinct du système mésencéphalique. Il envoie des projec-tions de l’hypothalamus sur l’hypophyse antérieure, constituant la voie tubéro-infundibulaire. Cette voie contrôle la libération de la prolactine et donc de la lactation. Toute modification de cette voie a des conséquences sur la lactation et les organes sexuels. Physiologiquement, le taux de la prolactine augmente en post-partum, ce qui provoque la lactation ; l’utilisation des neuroleptiques actifs sur les récepteurs dopaminergiques (D2), entraîne aussi une augmentation de prolactine qui peut être à l’origine d’une gynécomastie et de galactorrhée dans les deux sexes, et d’une aménorrhée (chez la femme).

Il existe des récepteurs postsynaptiques de la DA au niveau périphérique, situés au niveau du rein, des vaisseaux (coronaires, mésentériques), des ganglions synaptiques, des fibres lisses digestives.

Les données actuelles suggèrent une dysrégulation du système dopaminergique dans la schizophrénie, avec une hyperactivité dopaminergique dans le mésencéphale et une hypoactivité dopaminergique dans le néocortex. Les déficits cognitifs observés dans la schizophrénie sont reliés à une diminution de l’innervation dopaminergique du cortex préfrontal dorsolatéral, observée à l’aide de l’imagerie cérébrale et dans les analyses post-mortem.

Ils peuvent être séparés en deux familles, D1 et D2 :

Tous les antipsychotiques sont des antagonistes des récepteurs à la DA, et les variations génétiques des gènes codant pour ces récepteurs peuvent modifier la réponse aux antipsychotiques. La DA est un neuromédiateur qui a un impact important dans la schizophrénie − les produits qui stimulent sa libération, comme par exemple l’amphétamine et la cocaïne, peuvent être à l’origine de symptômes semblables à ceux de la schizophrénie. L’absence de DA est responsable de la maladie de Parkinson. Les neuroleptiques qui agissent sur cette voie sont efficaces dans la schizophrénie, mais (en dehors de la clozapine à petite dose) ne doivent jamais être utilisées chez les parkinsoniens.

Certains médicaments antidépresseurs ont un mécanisme d’action dopaminergique : la tianeptine inhibe la recapture de la DA, tandis que la venlafaxine inhibe la recapture de la NA, de la 5-HT et de la DA. Certains auteurs considèrent que le mode d’action final de l’action antidépressive est liée à la libération de DA.

Le méthylphénidate est un agoniste dopaminergique indirect utilisé dans le traitement des troubles déficitaires de l’attention avec hyperactivité chez l’enfant.

La dopamine est aussi le neuromodulateur du système de récompense et de la dépendance aux substances « addictives » (cocaïne, morphine, amphétamines, cannabis [tétrahydrocannabinol], nicotine…).

Le système dopaminergique est difficile à étudier, car les effets de la DA peuvent être attribués à la noradrénaline à laquelle elle donne naissance.

L’acétylcholine, ester acétique d’un aminoalcool, la choline, se caractérise sur le plan chimique par la présence d’un ammonium quaternaire et d’un ester. Sur le plan fonctionnel, il s’agit d’un neurotransmetteur excitateur très répandu qui déclenche la contraction musculaire et stimule l’excrétion de certaines hormones. Dans le système nerveux central, elle est entre autre impliquée dans l’éveil, l’attention, la colère, l’agression, la sexualité et la soif. On pense que l’acétylcholine intervient dans les processus de la mémoire.

L’acétylcholine est synthétisée au niveau des neurones cholinergiques à partir de la choline, substance apportée par l’alimentation (œufs, abats, végétaux) ou bien d’origine métabolique par recyclage de la choline. La capture de la choline s’effectue par transport actif par des neurones qui passent la BHE. La biosynthèse de l’acétylcholine a lieu dans la terminaison axonale où se trouve la choline acétyl transférase (après transport axonal). La libération de l’acétylcholine s’effectue sous l’influence d’un courant Ca²⁺, à partir des vésicules de stockage. Cette libération est bloquée par les toxines botuliques et tétaniques.
choline+Acétylcoenzyme→acétylcholine

Une fois fixée sur les récepteurs et son action exercée, pour rendre le récepteur à nouveau fonctionnel et traduire le caractère phasique de l’influx, l’acétylcholine est dégradée par deux enzymes, l’acétylcholinestérase (AChE) et la butyrylcholinestérase (BuChE).

Les corps cellulaires des neurones cholinergiques sont localisés dans :

Chez les primates, on retrouve quatre constellations de somas de neurones cholinergiques Ch1 à Ch4 qui se regroupent à la base du cerveau antérieur. Le groupe Ch4 est le noyau de Meynert (substance innominée). C’est le plus important des quatre, très développé chez les primates et les cétacés. Les projections se font vers les aires corticales et limbiques (amygdale). D’autres groupes projettent vers l’hippocampe et la circonvolution du corps calleux. 90 % des neurones du noyau de Meynert sont cholinergiques.

Le nom de cette entité de substance grise, au sein de la substance blanche du centre de la base du cerveau, est très souvent prononcé à propos de la maladie d’Alzheimer. En effet, les travaux de Whitehouse de 1981 et 1982 ont montré que dans cette maladie dégénérative entraînant un affaiblissement psychique global, 75 % des neurones situés dans ces noyaux sont détruits. Ces noyaux situés dans la « substance innominée » sont très riches en activités acétylcholine transférase et acétylcholinestérase (témoins de la population neuronale spécifique du neuromédiateur acétylcholine). Les neurones, dont le soma prend son origine dans les noyaux de Meynert, se projettent dans le néocortex et le système limbique. La lésion du noyau de Meynert, au cours de la MA, est désormais admise.

Les récepteurs cholinergiques sont classés en deux groupes :

On distingue trois sous-types de récepteur muscariniques (M1, M2, M3) et deux sous-types de récepteur nicotiniques (N1, N2).

Les médicaments qui augmentent la concentration de l’acétylcholine améliorent la mémoire. Ils augmentent la concentration de l’AChe en inhibant les enzymes de la dégradation de l’AChe (AChE et BuChE). Le donépézil (Aricept) est un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer. Il inhibe l’AChE sans agir sur la BuChE.

La biosynthèse de l’histamine (HA) se fait au niveau des neurones histaminer giques, en une seule étape. L’histidine, qui est un acide aminé naturel, subit une décarboxylation donnant naissance à l’HA. L’HA se trouve aussi bien dans le système nerveux central que dans les cellules du tissu conjonctif et les mastocytes. L’HA est inactivée par méthylation en méthylhistamine puis action d’une monoamine-oxydase B.

Au niveau cérébral, les récepteurs histaminiques sont localisés en haute densité dans le noyau ventromédial et le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus. Les corps cellulaires des neurones HA sont regroupés dans les corps mamillaires (hypothalamus postérieur). L’HA ne traverse pas la BHE.

On ne connaît pas le rôle précis de l’HA au niveau du système nerveux central. On pense qu’elle intervient dans la régulation de l’éveil et de l’appétit. La sédation et la prise de poids sont proportionnelles à la capacité d’un antidépresseur ou un antipsychotique de bloquer les récepteurs de l’HA.

Il existe trois sous-types de récepteurs histaminiques, H1, H2 et H3. Les récepteurs H1 et H2 ont une position post-synaptique, alors que le récepteur H3 est un autorécepteur régulant la libération de l’histamine. C

De nombreux psychotropes possèdent des propriétés anti-H1 qui expliquent les effets hypnosédatifs. Les antihistaminiques H1 ont donné naissance au premier neuroleptique, la chlorpromazine. La clozapine (Leponex) a une forte affinité pour les récepteurs H1. L’hydroxyzine est utilisée maintenant pour ses propriétés tranquillisantes et sédatives.

L’acide γ-aminobutyrique ou GABA est synthétisé après décarboxylation à partir de l’acide glutamique. Le GABA est présent à haute concentration dans de nombreuses régions du cerveau (10 000 fois plus que les neuromédiateurs monoamines). Sa dégradation se fait par transamination NH₂ vers l’acide ⍺-cétoglutarique, lui-même transformé en acide glutamique par décarboxylation. Ce système assure ainsi la biosynthèse, la dégradation et la conservation du GABA. Le GABA est recapturé par les neurones et les cellules gliales.

Les études histo- et immunochimiques, utilisant la glutamate décarboxylase et la GABA aminotransférase, ont permis d’identifier dans le cerveau du rat les voies neuronales utilisant le GABA comme neurotransmetteur. 10 à 40 % des terminaisons nerveuses dans le cortex cérébral, l’hippocampe et le locus niger utilisent le GABA comme neurotransmetteur.

L’activation du récepteur, par son agoniste naturel, entraîne une réponse ionique immédiate se traduisant par une hyperpolarisation du neurone et sa mise au repos. C’est le neurotransmetteur inhibiteur par excellence.

Les récepteurs GABA_A appartiennent à la famille des récepteurs canaux. Ils sont formés de 5 sous-unités protéiques fonctionnant de façon allostérique. Les sous-unités ⍺βγ forment le canal chlorure. Il existe un site agoniste et des sites allostériques. Le site reconnaissant les BZD est immunoprécipité par les anticorps reconnaissant le site GABA. La stimulation de ces sites augmente le courant CI-entrant et entraîne une hyperpolarisation de la cellule.

Les récepteurs GABA_B sont aussi inhibiteurs et sont couplés à une protéine G qui va activer les canaux K⁺, ce qui entraîne une hyperpolarisation, diminue l’entrée des ions Ca²⁺ et la production d’AMPc.

Les médicaments sédatifs, hypnotiques, anxiolytiques, anticomitiaux, agissent via le récepteur GABA_A. Tel est le cas des benzodiazépines, des barbituriques, de l’imidazopyridine et des cyclopyrrolones.

Le glutamate est le neurotransmetteur excitateur majeur associé aux phénomènes d’apprentissage et de mémoire. Il s’agit d’un acide aminé ayant des propriétés de neurotransmetteur. Précurseur du GABA, il est synthétisé à partir du glucose puis de la glutamine sous l’action d’une enzyme mitochondriale, la glutaminase. Le glutamate va agir sur des récepteurs NMDA (N-méthyl-d-aspartate), AMPA (acide ⍺-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole-propionique) et kaïnate. Le glutamate est stocké sous forme de glutamine dans les astrocytes.

Les voies glutaminergiques sont essentiellement descendantes ; elles prennent leur origine dans le cortex et envoient des projections de neurones pyramidaux corticaux innervant les corps striés, le locus niger, le système limbique (striatum, hippocampe) et le tronc cérébral. Il existe des voies glutamatergiques dans l’hippocampe et dans les voies cérébelleuses.

Les cellules gliales vont participer à la régulation de la concentration du milieu extracellulaire en glutamate : riches en transporteur de glutamate, les cellules gliales vont capturer l’excès de glutamate dans le milieu extracellulaire et le convertir en glutamine pour le stocker.

La potentialisation à long terme ou LTP (Long Term Potentiation) correspond au mécanisme biochimique permettant le renforcement durable des synapses entre deux neurones qui sont activés simultanément. Le rôle du système limbique et de l’hippocampe dans l’apprentissage et la mémoire est connu. L’apprentissage, stimuli répétés, et sa persistance, la mémoire, ont trouvé une analogie neuronale. Des chercheurs ont mis en évidence les propriétés d’excitabilité et de transmission neuro-neuronique dans des voies de l’hippocampe chez l’animal. L’étude a été faite sur des coupes de tissu avec stimulation des neurones du cortex entorhinal et enregistrement des potentiels d’action dans les neurones du gyrus dentelé. La préparation à partir de neurones du gyrus dentelé et de neurones de la corne d’Ammon a aussi été utilisée. Ces chercheurs ont montré que l’application d’un train de stimuli à haute fréquence produit une vitesse et une amplitude de dépolarisation, mesurée par la pente de modification du potentiel d’action évaluée en mV/sec. Cette capacité de dépolarisation amplifiée persiste plusieurs heures ou plusieurs jours. La modification de cette propriété d’excitabilité amplifiée et persistante a été appelée potentialisation à long terme (LTP). L’inverse a été obtenu avec une stimulation par un train d’ondes à basse fréquence (dépression à long terme).

Cette potentialisation à long terme implique les récepteurs glutamatergiques NMDA et la coopérativité positive des récepteurs AMPA.

Le labyrinthe aquatique balisé de Morris est un modèle animal de mémoire spatiale. Des rats sont mis dans une piscine, dont l’eau est trouble, et cherchent un promontoire pour s’en échapper. Des signaux balisent le pourtour de la piscine. Après plusieurs séances les animaux trouvent le chemin le plus court.

Les lésions de l’hippocampe rendent les procédures d’apprentissage plus difficiles. Les antagonistes de récepteurs NMDA rendent l’apprentissage plus difficile et la LTP pratiquée ensuite sur des coupes d’hippocampe de ces animaux sacrifiés est difficile à obtenir alors qu’elle est facilitée chez les animaux témoins (3Lynch M.A. Long-Term potentiation and memory Physiological Review 2004 ;  84 : 87-136

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Paradoxalement, à partir du modèle du labyrinthe aquatique de Morris, une stimulation à haute fréquence, in vivo, des voies hippocampiques (neurones passant par la voie perforante et innervant les neurones du gyrus dentelé) provoque une amnésie rétrograde du comportement appris sans amnésie antérograde, autrement dit sans empêcher un nouvel apprentissage. Cette amnésie rétrograde est prévenue par l’administration préalable d’un antagoniste NMDA. Ce serait donc l’encodage et non le stockage mnésique qui serait sous-tendu par la LTP.

L’acide glutamique, sous sa forme ionisée, le glutamate, est le neuro-transmetteur excitateur. Son dérèglement est suggéré dans un processus pathologique tel que la schizophrénie. Cette hypothèse glutamatergique s’est développée à partir des propriétés antagonistes des récepteurs NMDA de certains anesthésiques généraux. Sous phencyclidine ou kétamine, les réveils d’anesthésie s’accompagnaient d’états psychotiques aigus. Leur utilisation toxicomaniaque peut conduire à des pharmacopsychoses à symptomatologie dissociative.

La mémantine est un médicament connu et utilisé depuis plus de vingt ans, en Allemagne, dans le traitement de la maladie de Parkinson et des accidents vasculaires cérébraux. La mémantine est un agoniste des récepteurs dopaminergique, mais ses propriétés d’antagonisme non compétitif des récepteurs glutamatergiques NMDA ont été mises en évidence. Ces propriétés antagonistes sont à l’origine d’une neuroprotection observée dans des conditions de culture cellulaire. La mémantine s’oppose aux effets létaux du glutamate sur les cultures de cellules cérébelleuses, corticales, hippocampiques de rat.

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