Pax6 est un facteur de transcription impliqué dans le développement du pancréas endocrine. L’invalidation du gène Pax6 chez la souris est caractérisée principalement par une absence de cellules à glucagon et une forte diminution du nombre de cellules à insuline. Chez l’homme, les mutations de Pax6 sont associées à un diabète.

Nous avons préalablement pu démontrer que Pax6 exerce un rôle majeur dans la fonction des cellules alpha-pancréatiques.

Le but de notre étude était de caractériser le rôle de Pax6 dans la différenciation et la fonction des cellules beta.

A l’aide de siRNA spécifiques, nous avons développé un modèle de déficience en Pax6 dans des cellules beta primaires. Nous avons ensuite analysé l’expression des gènes clés de la cellule beta ainsi que la fonctionnalité de celle-ci dans ces conditions.

Dans ce modèle, l’expression de l’insuline est diminuée de 50 %. De plus, nous démontrons que l’invalidation partielle de Pax6 conduit à une diminution significative de Pdx1, MafA, cMaf, Nkx6.1, PC1/3, PC2 et GLUT2 qui sont impliqués dans la différenciation et les fonctions de la cellule beta.

Nous avons également identifié de nouvelles cibles de Pax6 impliquées dans le métabolisme du glucose et le processus de sécrétion de l’insuline tels la glucokinase, le récepteur au GLP1 et aux acides gras GPR40. Nous montrons, de plus, que Pax6 participe au contrôle transcriptionnel de ces gènes.

Nous confirmons que l’invalidation de Pax6 conduit à un sévère défaut de sécrétion de l’insuline en réponse au glucose et au GLP1.

Nous démontrons que Pax6 régule la transcription de gènes clés impliqués dans la biosynthèse et la sécrétion de l’insuline. Sachant que Pax6 est diminué lors du jeûne et que son expression est altérée par la glucolipotoxicité, Pax6 pourrait ainsi représenter un composant majeur dans la fonctionnalité de la cellule beta.