Des études antérieures ont montré l’importance d’un cofacteur de transcription nommé HMGA1 dans la régulation de l’expression du récepteur à l’insuline, INSR. En effet, les souris Hmga1–/– développent une insulino-résistance associée à un phénotype proche du diabète de type 2 humain (DT2). Ces résultats sont également observés chez des patients porteurs de délétions dans la région 3’UTR d’HMGA1. La plupart des polymorphismes découverts par les études sur le génome entier étant associés à un défaut de la cellule β pancréatique, l’insulino-résistance pourrait être, en partie, due à des variants rares situés sur des gènes clés, comme HMGA1.

Sur une population française, nous avons séquencé HMGA1 (exons, promoteur et UTR) chez 368 individus DT2 et 372 individus contrôles. Les mutations associées au DT2 ont été génotypées par HRM (High Resolution Melting) sur un échantillon indépendant composé de 2478 individus DT2 et 3188 individus contrôles afin de confirmer ces associations.

Sur les 77 mutations identifiées par séquençage, 4 variants ont été retrouvés soit uniquement chez les individus DT2 soit plus fréquemment dans un des deux groupes. Sur une population plus large, 2 variants sont associés au DT2, soit uniquement chez les individus obèses [mut1 : OR=3,25 (1,15–9,20), P=0,009] ou uniquement chez les individus non-obèses [mut2 : OR=1,34 (1,01–1,79), P=0,045].

Nous avons identifié 2 variants peu fréquents qui pourraient être associés au DT2 chez les individus obèses et non obèses, respectivement. Une étude approfondie sur un plus grand nombre d’individus obèses est nécessaire pour confirmer ces 1^res observations et analyser leurs effets métaboliques par rapport au statut obésité. La caractérisation fonctionnelle de ces variants doit être étendue aux autres traits phénotypiques. Enfin, nous comptons étudier l’impact de ces variants sur l’expression et l’épissage alternatif d’HMGA1.