La souris NOD (Non Obese Diabetic) est un modèle animal de diabète de type 1 (DT1). La maladie, qui se développe entre 10 et 25 semaines d’âge, est liée à la destruction des cellules béta par des lymphocytes T. L’activation des lymphocytes T nécessite deux signaux, médiés respectivement par le récepteur T pour l’antigène et des molécules de costimulation.

Nous avons étudié le rôle de la molécule de costimulation ICOS et de son interaction avec son ligand, B7RP1 chez des souris NOD invalidées pour les gènes ICOS ou B7RP1.

Les souris invalidées sont protégées du diabète, indiquant que cette voie de costimulation est indispensable au déclenchement de la réponse autoimmune. De façon inattendue, les souris ICOS et B7RP1 KO développent, à partir de 25 semaines d’âge, une neuromyopathie autoimmune caractérisée par un infiltrat de lymphocytes B et T dans le muscle, les ganglions sensitifs, et les nerfs périphériques. De plus, des autoanticorps contre ces tissus sont retrouvés. Les cytokines sécrétées par les lymphocytes infiltrant le muscle et les nerfs sont de type Th1. La maladie neuromusculaire est transférable par les lymphocytes T CD4+ à des receveurs naïfs.

La voie ICOS/B7RP1 est indispensable à l’activation des effecteurs T, mais aussi à l’activité de populations T régulatrices. Le déficit des cellules T régulatrices est indiqué par l’accélération du diabète chez des souris NOD portant un récepteur T transgénique spécifique d’un autoantigène des cellules beta qui sont habituellement protégées du diabète. Ces souris ont une diminution du nombre et une altération de la fonction des lymphocytes T régulateurs.

Ce modèle montre que l’avidité d’interaction des lymphocytes T dans un organe périphérique est un élément déterminant dans le maintien ou la rupture de la tolérance immunitaire et ouvre la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques dans les greffes ou la prévention de la maladie.