Le diabète de type 2 est associé à une résistance à l’insuline, qui se caractérise par un défaut d’action de l’insuline au niveau de ses tissus cibles. REDD1 (Regulated in Development and DNA Damage responses) contrôle l’activation de mTOR, qui participe au développement de la résistance à l’insuline. Nous avons précédemment montré que l’hyperinsulinémie stimule l’expression de REDD1 par l’intermédiaire de l’activation du facteur de transcription HIF-1. Dans cette étude, nous étudions la régulation précoce de l’expression de REDD1 en réponse à l’insuline et son rôle dans la voie de signalisation de l’insuline.

Des cellules épithéliales 293 ont été transfectées par différents cDNA et des adipocytes 3T3-L1 ont été transfectées par des ARN interférants ciblant REDD1. Les voies de signalisation de l’insuline ont été analysées par western blot.

Dans des adipocytes 3T3-L1, l’insuline stimule rapidement et transitoirement l’expression de REDD1, et cette stimulation est bloquée par un inhibiteur de MEK. La surexpression de Raf ou MEK constitutivement actifs, les kinases en amont de ERK1/2, induit une augmentation de l’expression protéique de REDD1 sans affecter son niveau d’ARNm. REDD1 est dégradé par le protéasome par l’intermédiaire du complexe E3 ubiquitine ligase, CUL4A-DDB1-βTRCP. L’activation des MAP kinases protège la dégradation de REDD1. Enfin, l’inhibition de l’expression de REDD1 par des ARN interférants induit une diminution de la capacité de l’insuline à induire la phosphorylation du récepteur de l’insuline et de IRS-1 dans des adipocytes 3T3-L1.

L’insuline stimule l’expression de REDD1 en inhibant sa dégradation par le protéasome par l’intermédiaire des MAP kinases, et en retour REDD1 régule positivement la voie de signalisation de l’insuline. REDD1 apparait comme un nouvel élément important de la voie de signalisation de l’insuline.