La découverte d’une hypogammaglobulinémie qui se définit par un taux plasmatique d’immunoglobulines inférieur à 5g/L est rare en pratique clinique. Cependant, la prise en charge de patients immunodéprimés en milieu rhumatologique, via parfois l’utilisation de traitements immunosuppresseurs comme les anti-CD20 dans le cadre des rhumatismes inflammatoires chroniques, augmente le risque d’y être confronté. De découverte parfois fortuite, l’hypogammaglobulinémie ne doit jamais être négligée et impose une enquête étiologique rigoureuse. Chez l’adulte, la démarche diagnostique doit dans un premier temps éliminer une cause secondaire, et en particulier une hémopathie lymphoïde ou une origine médicamenteuse (immunosuppresseurs, antiépileptiques). Une fuite digestive (entéropathie exsudative) ou rénale (syndrome néphrotique) est aussi possible. Plus rarement, il s’agit d’un authentique déficit immunitaire primitif (DIP) découvert à l’âge adulte : un déficit immunitaire commun variable (DICV), le plus commun des DIP, touchant l’adulte jeune entre 20 et 30 ans et qui peut parfois être responsable de manifestations articulaires très proches de la polyarthrite rhumatoïde, ou un syndrome de Good associant hypogammaglobulinémie, thymome et infections récidivantes vers l’âge de 40 ans. Dans la majorité des cas, après contrôle de la persistance de l’hypogammaglobulinémie, un bilan biologique de débrouillage associé à un scanner thoraco-abdomino-pelvien permettront d’orienter le diagnostic, avant le recours à un avis spécialisé en fonction de l’orientation obtenue. À cet effet, un arbre diagnostique sera proposé dans cette revue pour guider le clinicien dans sa démarche diagnostique face à la découverte d’une hypogammaglobulinémie chez un adulte.