The present brief overview of the history of the development of our knowledge on cytochromes P450 (P450s) illustrates the spectacular progress that have been made on P450 mechanisms and structures especially during these last 20 years. Recently published structures of mammalian P450-substrate complexes have shown the great diversity of size, shape, and binding modes that are offered by the conformationally flexible substrate binding sites of xenobiotic-metabolizing P450s. They have also shown that these binding sites can adapt themselves to the great structural diversity of xenobiotics, to facilitate their oxidation and elimination. Our present detailed knowledge of the mechanisms and chemistry of P450s allows us to understand, at the molecular level, the origin of the various consequences of P450-dependent metabolism of drugs in pharmacology and toxicology. This is here illustrated by recent data on the detailed mechanism of bioactivation of the anti-thrombotic prodrugs ticlopidine, clopidogrel, and prasugrel.

Le présent bref survol de l’histoire du développement de nos connaissances sur les cytochromes P450(P450s) illustre les progrès spectaculaires qui ont été faits à propos des mécanismes et des structures de ces cytochromes, tout particulièrement au cours de ces vingt dernières années. Les structures récemment publiées de complexes substrat-P450 de mammifères ont montré la grande diversité de taille, de forme, et de mode de liaison offerte par les sites actifs conformationnellement flexibles des P450s responsables du métabolisme des xénobiotiques. Ces structures ont aussi montré que les sites actifs de ces P450s pouvaient s’adapter à la grande diversité structurale des xénobiotiques pour faciliter leur oxydation et leur élimination. Notre connaissance actuelle détaillée des mécanismes et de la chimie des P450s nous permet de comprendre, au niveau moléculaire, l’origine des diverses conséquences du métabolisme des médicaments par les P450s en pharmacologie et en toxicologie. Ceci est illustré dans cet article par des données récentes sur le mécanisme détaillé de la bioactivation des médicaments anti-thrombotiques que sont la ticlopidine, le clopidogrel et le prasugrel.