Amine oxidases of the quinoproteins family: Their implication in the metabolic oxidation of xenobiotics - 09/02/11
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Copper amine oxidases (CuAOs) are ubiquitous enzymes, which play a vital role in the physiology and pathology of mammals in controlling the metabolism of various primary monoamines, diamines and polyamines of endogenous or xenobiotic origin. CuAOs, which belong to the quinoproteins family, possess two cofactors: tightly bound CuII and a quinone residue, which catalyzes the oxidative deamination of primary amines with concomitant production of aldehyde, ammonia and hydrogen peroxide through a “ping-pong” mechanism. Interest in human enzymes of the CuAOs class has increased in recent years driven by the discovery that the human vascular adhesion protein-1 (VAP-1), which regulates leucocyte trafficking and glucose transport, is a CuAO enzyme. The activities of CuAOs are increased in various human disorders such as diabetes, Alzheimer’s disease and many inflammation-associated diseases leading to the overproduction of toxic metabolites, especially hydrogen peroxide and aldehyde compounds. As most consequences are pathological, effective and selective inhibitors of CuAOs should be of great interest as therapeutic agents. Nevertheless, the utilization of CuAOs to generate enzymatic toxic products into cancer cells for selective in situ killing, deserves to be considered in cancer therapy. This paper briefly highlights recent progress in the study of physiological, pathological and molecular aspects of CuAOs in mammals. Furthermore, a small molecule, that mimics the metabolic activity of CuAOs toward endogenous and exogenous amines, is described because it could be used as a surrogate of enzymes for a preliminary screening of potential inhibitors of CuAO enzymes.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.Résumé |
Les enzymes amine-oxydase à cuivre (CuAOs) sont des enzymes ubiquitaires qui jouent un rôle essentiel chez les mammifères, tant au plan physiologique que pathologique, puisqu’elles contrôlent le métabolisme de diverses monoamines primaires, diamines et polyamines, d’origine endogène ou exogène. Les CuAOs, qui appartiennent à la famille des quinoprotéins, possèdent deux cofacteurs : un ion cuivrique et un résidu quinonique qui catalyse la désamination oxydante des amines primaires, avec production concomitante d’aldéhydes, ammoniac et peroxyde d’hydrogène au travers d’un mécanisme « ping-pong ». Récemment, un intérêt particulier a été porté à la famille des CuAOs humaines depuis la découverte de leur identité avec la protéine d’adhésion vasculaire humaine (VAP-1), qui joue un rôle régulateur dans la circulation des leucocytes et l’assimilation du glucose. Dans de nombreuses pathologies telles que le diabète, la maladie d’Alzheimer et les maladies inflammatoires, l’activité des CuAOs est accrue et conduit à une surproduction de métabolites toxiques, en particulier de peroxyde d’hydrogène et d’aldéhydes. Comme la plupart des conséquences sont pathologiques, la recherche d’inhibiteurs efficaces et sélectifs des CuAOs présente un intérêt en thérapeutique. Néanmoins, l’utilisation des CuAOs pour générer des produits toxiques, peroxyde d’hydrogène et aldéhydes, à l’intérieur des cellules cancéreuses, ouvre de nouvelles perspectives en thérapie anticancéreuse. Cet article décrit brièvement les progrès récemment réalisés dans la connaissance de la physiologie, de la pathologie et des mécanismes moléculaires des CuAOs chez les mammifères. De plus, une petite molécule qui mime l’activité métabolique des CuAOs envers les amines primaires, endogènes et exogènes, est présentée. Elle pourrait en effet être utilisée pour sélectionner de nouveaux inhibiteurs d’enzymes CuAO.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.Keywords : Copper amine oxidase, Oxidative metabolism, Xenobiotics, Toxicity, Inhibitor, Enzyme mimic
Mots clés : Amine-oxydase à cuivre, Métabolisme oxydatif, Xénobiotiques, Toxicité, Inhibiteur, Mime d’enzyme
Plan
Communication présentée à l’Académie nationale de pharmacie lors de la séance thématique du 19 mai 2010 « Importance de l’oxydation métabolique des médicaments et autres xénobiotiques : développements récents ». |
Vol 69 - N° 1
P. 53-61 - janvier 2011 Retour au numéroBienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.
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