Le distrofie muscolari congenite (DMC) rappresentano un gruppo eterogeneo di miopatie di origine genetica, principalmente autosomiche recessive. Hanno in comune un esordio prima di 1 anno di vita, caratterizzato essenzialmente da un'ipotonia con ipostenia muscolare, responsabile di un ritardo e di disturbi dell'autonomia motoria. Delle manifestazioni ortopediche e respiratorie, più o meno gravi, precoci ed evolutive, sono le principali conseguenze della lesione muscolare. Alcune DMC, in particolare le distroglicanopatie, si manifestano con segni di interessamento del sistema nervoso centrale (ritardo psicomotorio, encefalopatia, ecc.) che sono in primo piano. La definizione anatomoclinica stretta delle DMC, basata sull'analisi istologica del muscolo scheletrico, tende a sfumare a vantaggio dei dati molecolari. Questi ultimi permettono di distinguere quattro gruppi di DMC: DMC per mutazione di una proteina di struttura della membrana basale o della matrice extracellulare delle fibre muscolari scheletriche (deficit di merosina [MDC1A], sindrome di Ullrich per mutazione del collagene VI [UCMD], deficit di integrina alfa 7), DMC per mutazione di una glicosiltransferasi dell'alfa-distroglicano o distroglicanopatie (malattia di Fukuyama [FCMD], muscle-eye-brain syndrome [MEB], Walker-Warburg syndrome [WWS], MDC1C, MDC1D), altre forme di DMC geneticamente caratterizzate (mutazione del gene della selenoproteina N1 [RSMD1], mutazione del gene delle lamine A/C [L-CMD]) e DMC in cui il gene non è ancora stato identificato. Per ordine di frequenza, le due principali malattie sono la DMC per deficit di merosina e la sindrome di Ullrich. L'iter diagnostico di una DMC deve essere estremamente rigoroso. La presenza o meno di segni clinici di interessamento del sistema nervoso centrale, il tasso di creatina chinasi plasmatiche e l'analisi delle proteine merosina e alfa-distroglicano a partire dalla biopsia muscolare rappresentano le prime tappe inevitabili. Si deve, quindi, discutere l'interesse della risonanza magnetica (RM) cerebrale, della RM muscolare e della coltura di fibroblasti per mirare l'indagine molecolare che permette la conferma della diagnosi e la consulenza genetica.