La protoporphyrie érythropoïétique (PPE), conséquence d’un défaut héréditaire du métabolisme de la biosynthèse de l’hème, est un syndrome associant photoalgie très intense à révélation précoce dans l’enfance et accumulation importante de protoporphyrine IX dans les cellules érythroïdes, la peau et le foie des patients. Ce syndrome se complique parfois (<2 %) d’un retentissement fonctionnel hépatique sévère. Les anomalies moléculaires de deux gènes, ALA-synthase-2 (ALAS2) et ferrochélatase (FECH), codant respectivement pour le premier et dernier enzyme de la voie de biosynthèse de l’hème, peuvent être indépendamment à l’origine du phénotype PPE. Plus de 96 % des patients PPE présentent un déficit de l’activité FECH (MIM 177000). Parmi eux, la transmission est autosomale récessive pour 4 % des familles et exceptionnellement des mutations FECH somatiques secondaires à des anomalies de la myélopoïèse ont été rapportées. Dans plus de 95 % des cas, les patients symptomatiques présentent en trans de l’allèle délétère, un allèle hypomorphe IVS3-48C, fréquent dans la population générale réduisant l’activité FECH en dessous d’un seuil de 30 %. La fréquence du SNP IVS3-48C est très variable en fonction de la population étudiée. Sa répartition géographique module la prévalence de la maladie et explique l’absence de PPE chez les sujets noirs d’Afrique de l’Ouest et sa forte présence en Asie. L’analyse phylogénétique démontre qu’un événement mutationnel récent et unique survenu il y a 60 000 ans environ est à l’origine de cet IVS3-48. Enfin, environ 4 % des patients PPE sont porteurs d’une protoporphyrie dominante liée à l’X (XLDPP) (MIM 300752) causée par des mutations, gains de fonction du gène ALAS2 entraînant un emballement de la biosynthèse érythroïde de l’hème et une accumulation secondaire de protoporphyrine sans déficit en ferrochélatase.

Erythropoietic protoporphyria (EPP) is an inherited disorder of heme biosynthesis that results from an accumulation of protoporphyrin IX in erythroid cells, plasma, skin and liver. EPP leads to acute photosensitivity and, in about 2% of patients, liver disease. EPP is a complex syndrome in which two genes are independently involved: FECH and ALAS2. More than 96% of unrelated EPP patients have ferrochelatase (FECH) deficiency (MIM 177000). Four percent of them present with autosomal recessive inheritance with two mutated FECH alleles. In dominant cases (95%) the inheritance of a common hypomorphic IVS3-48C FECH allele trans to a deleterious FECH mutation reduces FECH activity below a critical threshold. The frequency of the IVS3-48C allele differs widely from the Japanese (45%), to Black West Africans (<1%) populations. These differences in the frequency of this single common SNP account for the prevalence of overt EPP in different countries and for the absence of EPP in Black Africans. The phylogenic origin of the IVS3-48C haplotypes strongly suggests that the IVS3-48C allele arose from a single recent mutational event that occurred 60Kyears ago. Acquired somatic mutation of FECH secondary to myeloid disease may also exceptionally cause EPP (<1%). Finally, about 4% of unrelated EPP patients have X-linked dominant protoporphyria (XLDPP) (MIM 300752) caused by gain-of-function mutations in the ALAS2 gene leading to an increased erythroid heme biosynthesis and subsequently an accumulation of protoporphyrin without any FECH deficiency.