Les mécanismes d’empreinte parentale et la nature de l’altération génétique, jouent un rôle déterminant dans l’expression phénotypique des lésions du locus guanine nucleotide-binding protein alpha stimulating (GNAS) associées à la pseudohypoparathyroïdie. Cette empreinte est tissu-spécifique, essentiellement localisée au niveau du rein et de la thyroïde. Au niveau de ces tissus seul l’allèle maternel est exprimé. Une lésion de la partie codante du gène GNAS entraîne une haplo-insuffisance et un phénotype dysmorphique (syndrome d’Albright). Si la lésion est située sur l’allèle d’origine maternel il existe une résistance hormonale à la parathormone (PTH) au niveau du rein et à la TSH (hormone thyréotrope) au niveau de la thyroïde, tableau décrit sous le nom de pseudohypoparathyroïdie 1a. Si la lésion est située sur l’allèle paternel, les signes cliniques sont pauvres et le diagnostic de pseudo-pseudohypoparathyroïdie (PPHP) est rarement fait devant le syndrome dysmorphique sans résistances hormonales associées. Des anomalies de méthylation du locus GNAS et plus particulièrement de l’exon 1A entraînent un défaut d’expression de G⍺s uniquement au niveau du rein et de la thyroïde. Si ces anomalies concernent l’allèle maternel (le seul exprimé) avec un profil de type paternel, il n’y a pas d’haplo-insuffisance ni de syndrome dysmorphique. La résistance hormonale est là encore restreinte à la PTH et la TSH réalisant le tableau de PHP1b. Dans les formes familiales, ces anomalies de méthylation sont associées à une délétion du gène de la syntaxine 16 dans l’allèle maternel, vraisemblablement centre d’empreinte de ce locus.

Parental imprinting and the type of the genetic alteration play a determinant role in the phenotype expression of GNAS locus associated to pseudohypoparathyroidism (PHP). This imprint is tissue-specific, mainly localized in the kidney and the thyroid. Only the maternal allele is expressed at this level. An alteration in the coding sequence of the gene leads to an haplo-insufficiency and a dysmorphic phenotype (Albright’s syndrome). If the alteration is on the maternal allele, there is a hormonal resistance to the PTH at the kidney level and to the TSH at the thyroid level. The phenotype is known as a PHP1a. If the alteration is on the paternal allele, there are few clinical signs with no hormonal resistance and the phenotype is known as pseudo-pseudo-hypoparathyroidism (PPHP). Methylation anomalies of GNAS locus, in particular of exon 1A, are responsible for a lack of expression of G⍺s at kidney and thyroid levels only. If these anomalies concern the maternal allele (the only one expressed) with a paternal pattern, there is no haplo-insufficiency and no dysmorphic syndrome. The hormonal resistance is yet again limited to PTH and TSH. The phenotype is known as PHP1b. In the familial forms, these methylation anomalies are associated with a deletion of the syntaxine 16 gene in the maternal allele. This gene contains probably the imprinting center of the locus.