Les maladies par expansion de polyglutamine sont des maladies neurodégénératives héréditaires se déclarant généralement à l’âge adulte et conduisant au décès des patients dix à 20 ans après les premiers symptômes. Actuellement, aucune thérapie ne permet de contrer le cours de ces maladies. Ces maladies comprennent la maladie de Huntington, l’amyotrophie spinobulbaire, l’atrophie dentatorubral et pallidoluysienne, ainsi que six ataxies spinocérébelleuses. Elles sont causées par un mécanisme mutationel unique : en effet, les gènes mutés portent une expansion de trinucléotides CAG répétés menant à l’allongement d’un motif polyglutaminé dans les protéines correspondantes. Ainsi, l’expansion de polyglutamine confère aux protéines mutées des propriétés toxiques, qui causent la mort des neurones dans des régions spécifiques du cerveau, propre à chaque maladie. Grâce aux modèles cellulaires et animaux (mouche, poisson, souris et rat) de ces maladies, il est enfin possible d’élucider la nature de la toxicité des expansions de polyglutamine et les processus physiopathologiques en jeu, mais également d’élaborer et de tester des stratégies thérapeutiques pour prévenir ou ralentir le développement de ces pathologies.

Polyglutamine expansion diseases are adult-onset inherited neurodegenerative disorders that lead to death 10 to 20 years after the first symptoms. Currently, there is no therapy to fight against these diseases. They include Huntington’s disease, spinobulbar muscular atrophy, dentatorubral-pallido-luysian atrophy and six types of spino-cerebellar ataxia. The diseases are caused by a unique mutational mechanism: an expansion of the CAG trinucleotide in the corresponding genes coding for an expanded tract of glutamine in the mutated proteins. Polyglutamine expansion confers to the mutant proteins toxic properties that cause neuronal cell death in brain regions specific to each disease. Thanks to cellular and animal models (fly, fish, mouse and rat) of these diseases, we have considerably improved our understanding of the toxic nature of polyglutamine expansion and the physiopathology, and we are now in position to design and test therapeutic strategies to prevent or delay the disease process.