La pharmacologie de sécurité est un élément réglementaire incontournable dans le développement préclinique des médicaments. Avant les études cliniques de phase I, les effets du candidat médicament sur les « fonctions vitales » (systèmes cardiovasculaire, respiratoire et nerveux central) doivent d’abord être étudiés et caractérisés chez l’animal en respectant les bonnes pratiques de laboratoire (BPL). Pour la fonction cardiovasculaire, les effets tensionnels et électrocardiographiques doivent être étudiés en portant une attention particulière à l’étude de la repolarisation ventriculaire car la prolongation de celle-ci est un facteur de risque majeur dans la survenue de troubles du rythme mortels, comme les torsades de pointes (TdP). Le comportement global, l’activité motrice, les réflexes et la température corporelle doivent être évalués chez l’animal. Une étude spécifique de la respiration doit être mise en place. Pour chacune de ces études, l’administration unique du composé est préconisée par la voie prévue chez l’homme. Le potentiel de pharmacodépendance et d’abus doit être caractérisé pour tout médicament innovant et/ou actif sur le système nerveux central. La détection des effets secondaires potentiels à un stade précoce du développement grâce à de nouvelles méthodes de criblage à haut débit est devenue un élément décisionnel stratégique pour les entreprises. Dans ce contexte, la détermination de la marge de sécurité, l’évaluation du rapport bénéfice/risque et l’explication des effets observés sont des aides à la décision majeures pour assurer la sécurité des patients qui sera encore plus grande avec l’utilisation de méthodes de modélisation permettant une transposition plus fiable des résultats de pharmacologie animale vers la pharmacologie clinique.

Safety pharmacology is a key regulatory step for drug development and approval. Prior to phase I, the effects of a drug candidate should be evaluated and characterized on vital functions (cardiovascular, respiratory and central nervous system) according to good laboratory practice standards. For cardiovascular evaluation, effects on blood pressure and electrocardiogram should be explored with a particular emphasis on ventricular repolarization prolongation, a major risk factor for life-threatening arrhythmias, like “torsades de pointe”. Global behaviour, motor activity, reflexes and body temperature should be evaluated in animals. A dedicated study is necessary for respiratory function evaluation. All of these studies should be conducted after single administration of the compound administered by the anticipated clinical route. Dependence potential and abuse liability should be characterized for innovative drugs and/or drugs acting on the central nervous system. Evidence for adverse effects at discovery stage with high throughput systems is becoming a key step of decision-making process for pharmaceutical industry. Therefore, determination of the safety margin, risk/benefit ratio analysis and investigation of adverse effects are major decisional elements for providing safety reassurance to patients. Safety of patients will also be improved through modelling methodologies allowing a safer transposition of experimental pharmacology results to clinical pharmacology.