Le syndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD) est une génodermatose de transmission autosomique dominante associant des tumeurs folliculaires bénignes, des kystes pulmonaires, des tumeurs rénales et possiblement des cancers coliques. Elle est due à des mutations du gène de la folliculine (gène FLCN). Nous rapportons des cas de BHD liés à une nouvelle mutation observée dans trois familles non apparentées. Ces cas illustrent la variabilité phénotypique intra- et interfamiliale du syndrome.

Après l’extraction de l’ADN, le séquençage du gène FLCN était effectué à partir des prélèvements sanguins des trois cas index. Les mutations identifiées étaient contrôlées sur un second prélèvement. Un conseil génétique était organisé dans le cadre d’une consultation spécialisée d’oncogénétique et, après diagnostic moléculaire, on proposait un bilan spécifique (consultation dermatologique, tomodensitométrie thoraco-abdominale et coloscopie) aux apparentés mutés.

Le séquençage du gène FLCN retrouvait dans les trois familles distinctes une mutation identique délétère complexe. Le premier cas index présentait des fibrofolliculomes (FF), des antécédents de pneumothorax et d’adénome colique. La mutation était retrouvée chez un frère et deux sœurs asymptomatiques et une nièce porteuse de FF. Le deuxième cas index présentait des FF. La mutation était présente chez sa mère, porteuse de FF. Le troisième cas index présentait un emphysème profus avec de très rares FF.

On constate, chez les individus porteurs de cette mutation identique de la folliculine, une très grande variabilité phénotypique inter- et intrafamiliale. Dans les grandes séries de familles de BHD, l’absence de corrélation génotype–phénotype interfamiliale avait été aussi notée. Cela souligne l’intérêt capital du diagnostic présymptomatique chez les apparentés du cas index, dans le cadre d’une consultation d’oncogénétique, et la nécessité de réaliser, en cas de BHD avéré, un bilan d’extension complet de la maladie (tomodensitométrie thoraco-abdominale, coloscopie) et une surveillance rénale annuelle.

Birt-Hogg-Dubé syndrome (BHDS) is an autosomal-dominantly inherited genodermatosis that predisposes to the development of benign hair follicle tumours, lung cysts, kidney tumours, and possibly colonic cancers, due to mutations in the FLCN gene. We report cases involving a new mutation in three unrelated families.

Blood samples of three probands were submitted for a molecular diagnosis of BHDS. Following DNA extraction, FLCN gene sequencing was performed. The identified mutations were confirmed on a second sample. A cancer genetics consultation was organized and specific tests (dermatological examination, CT scan of chest and abdomen and colonoscopy) were proposed for each BHDS patient.

FLCN gene-sequencing analysis revealed an identical complex harmful mutation in all three families. The first proband showed fibrofolliculomas (FF), a history of pneumothorax and colonic adenoma. The mutation was found in a brother and two sisters, who were asymptomatic, and in a niece with FF. The second proband showed FF. The mutation was found in her mother, who had FF. The third proband presented diffuse emphysema and very rare FF.

This case report shows extremely wide intra- and interfamilial phenotype variation within individuals having a similar FLCN gene mutation. In large cohorts of BHDS patients, no genotype–phenotype correlation has been shown. This case emphasises the vital importance of presymptomatic diagnosis for each member of a BHDS family by means of a cancer genetics consultation, followed by a CT scan of the chest and abdomen, colonoscopy and annual kidney imaging.