Les tumeurs endocrines digestives (TED) sont des tumeurs rares, d’évolution difficile à prédire mais dont le caractère agressif est indiqué par le fait que 50 % sont d’emblée associées à des métastases au moment du diagnostic. A ce jour, les marqueurs pronostiques et les cibles thérapeutiques efficaces font défaut dans la prise en charge de ces tumeurs. Dans ce contexte, l’objectif de notre travail est d’évaluer l’implication potentielle des récepteurs de chimiokines dans la progression des TED. Le rôle de certains de ces récepteurs dans la progression de plusieurs types de cancers a en effet été montré et l’existence d’inhibiteurs pharmacologiques en fait des cibles thérapeutiques potentielles. Nous avons donc déterminé le profil d’expression de ces récepteurs dans les TED humaines et évalué leur fonction au cours de la tumorigenèse endocrine.

Les niveaux d’expression de l’ensemble des récepteurs de chimiokines ont été analysés par RT-PCR quantitative à partir d’échantillons cryopréservés de 12 TED (pancréas : 6 ; intestin grêle : 6). L’expression de certains récepteurs a été vérifiée par immunohistochimie. La présence des récepteurs d’intérêt a également été confirmée dans les lignées cellulaires tumorales endocrines digestives BON et QGP1. Leur fonctionnalité a été évaluée in vitro à travers des tests de migration, d’adhésion et de tumorigénicité en réponse à leur ligand spécifique et les effets in vitro d’inhibiteurs pharmacologiques ont été testés.

L’analyse des récepteurs de chimiokines par qRT-PCR a révélé que les TED exprimaient un large panel de récepteurs, à des niveaux très variables. Dans toutes les tumeurs testées, les ARNm de CXCR7 et CXCR4 étaient les plus exprimés. L’expression des protéines correspondantes a été confirmée par immunohistochimie. La présence de CXCL12, le ligand commun à ces deux récepteurs, a été détectée dans le tissu tumoral, suggérant la possibilité d’une interaction fonctionnelle ligand/récepteur(s). Les lignées endocrines humaines BON et QGP1 présentaient un profil d’expression comparable à celui observé dans les tumeurs, avec une forte expression de CXCR4 et CXCR7. Les tests fonctionnels indiquaient que ces cellules migraient en réponse à CXCL12 de manière CXCR4-dépendante, CXCR7-indépendante. D’autres processus associés au caractère invasif des tumeurs étaient également stimulés par CXCL12 comme l’interaction des cellules avec du matrigel et le développement de colonies en agar mou. L’effet des inhibiteurs de CXCR4 et CXCR7 a révélé une implication différentielle de ces récepteurs dans ces processus.

Nos données indiquent que deux récepteurs de chimiokines, CXCR7 et CXCR4, sont exprimés conjointement et à un niveau important dans les TED humaines. L’interaction de ces récepteurs avec leur ligand commun, CXCL12, est susceptible de moduler les propriétés invasives des cellules et par conséquent d’influencer la progression des TED. L’existence d’inhibiteurs de ces récepteurs en fait des cibles thérapeutiques potentielles.