La carcinogenèse intestinale est un processus multi-étapes associé à différentes altérations génétiques. Différents travaux ont montré que les mutations du gène Apc conduisent à une activation dérégulée de la voie Wnt/β-caténine tout au long du processus tumoral et sont responsables de l’initiation tumorale. Grâce au développement par notre équipe de différents modèles murins présentant une invalidation conditionnelle et inductible du gène Apc, nous avons réalisé des puces d’ADNc sur des échantillons de dysplasie intestinale et de polypes intestinaux murins, afin d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans l’initiation et la progression tumorale intestinale [1, 2].

Grâce à des analyses statistiques très stringentes, nous avons décrit une signature d’expression génique contenant 28 gènes dont l’expression est altérée tout au long de la transformation tumorale intestinale murine. Parmi ces gènes, 4 sont connus pour être des cibles de la voie Wnt/β-caténine. La pertinence de ces 28 gènes a ensuite été validée dans des adénomes et carcinomes coliques humains. L’essentiel d’entre eux ont été communément retrouvés induits dans les différents stades de la carcinogenèse intestinale humaine. Parmi ces gènes, nous nous sommes intéressés au gène Atg7, gène clé de l’autophagie. L’autophagie, qui est un processus catabolique lysosomal de recyclage des constituants cellulaires, est essentielle à l’homéostasie cellulaire. L’identification de gènes clés de l’autophagie a permis d’établir un lien étroit mais complexe avec la progression tumorale car elle semble jouer un rôle différent en fonction du type de cancer. L’autophagie a été initialement décrite pour avoir un rôle anti-tumoral mais pourrait également avoir un rôle pro-tumoral en permettant la survie des cellules tumorales exposées à des variations de leur microenvironnement (hypoxie, carence nutritionnelle…). Dans nos modèles, nous avons montré que l’autophagie n’est pas associée à une carence énergétique, ni à un défaut de vascularisation. Des analyses d’expression géniques ont indiqué que la quasi-totalité des gènes impliqués dans l’activation de l’autophagie (Atg7, Atg5, Atg8, Beclin, Lamp2, Atg4B…) sont induits tout au long de la progression tumorale intestinale murine et humaine, et que cette expression se corrèle à la présence de structures autophagiques visibles par des études de microscopie électronique.

Ainsi, pour la première fois, nous montrons que l’autophagie est induite tout au long de la cancérogenèse intestinale murine et humaine, ce qui peut à terme ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la prise en charge des cancers colo-rectaux.