L’overdose désigne un effet, l’intoxication par opioïde, et un mécanisme, le surdosage. De façon surprenante, la compréhension physiopathologique de cette complication grave reste très limitée. Dans le cadre des polyconsommations, notre approche a été triple : (1) améliorer les connaissances de la toxicité respiratoire aiguë de ces médicaments ; (2) préciser les mécanismes des interactions médicamenteuses ; (3) identifier des facteurs de variabilité et de vulnérabilité. La veille sanitaire et l’étude clinique des intoxications en réanimation a confirmé l’existence d’intoxications par la buprénorphine de mécanisme plus complexe que la simple overdose et surtout de gravité moindre que l’overdose à l’héroïne en posant la question de l’innocuité relative de la méthadone. Des études expérimentales ont permis de répondre à certaines interrogations soulevées par la clinique mettant aussi en évidence quelques discordances. Les opioïdes à doses pharmacologiques diminuent la réponse ventilatoire au CO₂ mais celle-ci n’explique pas la morbimortalité des intoxications aux opioïdes. Les mécanismes de morbimortalité toxique des opioïdes sont différents. La buprénorphine à des doses proches de sa DL₅₀, n’induit pas d’insuffisance respiratoire définie par une baisse de la PaO₂ qui est provoquée par l’association à une benzodiazépine, le flunitrazépam. L’interaction délétère n’apparaît pas avec d’autres benzodiazépines, sauf une très forte dose de nordiazépam. L’interaction apparaît de nature pharmacocinétique, métabolique. La méthadone induit une hypoxémie dose dépendante, précédant l’hypercapnie et des modifications significatives et particulières de la ventilation de repos. Nous étudions les relations entre les perturbations de l’hématose et de la ventilation de repos et les différents types de récepteurs opiacés.

The widely used term “overdose” denotes a toxic effect: opioid-induced intoxication and a mechanism: the poisoning results only from an overdose. Surprisingly, our understanding of the pathophysiology of this deadly complication is limited. In drug users, we attempted to: (1) improve knowledge of drug-induced respiratory effects; (2) clarify the mechanisms of drug interactions; (3) identify factors of variability and vulnerability. A prospective study of opioid overdoses confirmed that poisonings involving buprenorphine do exist. However, the mechanisms of buprenorphine poisoning are more complex than only an overdose, particularly the severity is less than that induced by heroin. In contrast, methadone overdose is life-threatening. Experimental studies addressed several clinical questions and also showed limited discrepancies. At pharmacological doses, opioids decrease the ventilatory response to CO₂. However, this effect does not account for the morbimortality of opioid poisonings. The mechanisms of opioid-induced morbimortality are different. Buprenorphine at doses near its median lethal dose did not induce acute respiratory failure as defined by a decrease in the partial pressure of oxygen in arterial blood (PaO₂). In contrast, the combination of buprenorphine with flunitrazepam results in a decrease in PaO₂. This harmful interaction does not exist with other benzodiazepines in the rat, except for very high doses of nordazepam. The interaction results from a pharmacokinetic process. In contrast, methadone causes a dose-dependent decrease in PaO_2, even significant before hypercapnia. We are assessing the relationships between on one hand alterations of ventilatory pattern and of arterial blood gas and on the other hand the different types of opiate receptors in the rats.