Depuis la chlorpromazine, la thérapeutique antipsychotique s’est enrichie de nombreux autres antagonistes des récepteurs D2 de la dopamine : neuroleptiques (développant des effets extrapyramidaux) et antipsychotiques non neuroleptiques (ne développant pas d’effets extrapyramidaux aux doses où ils sont antipsychotiques), ce qu’ils doivent à des propriétés pharmacologiques associées (antagonisme au niveau des récepteurs D3 l’emportant sur l’antagonisme au niveau des récepteurs D2 ; activité anticholinergique muscarinique ; activité antagoniste sur les récepteurs sérotonergiques 5HT2). On sait désormais que tous ces antipsychotiques ne sont pas des antagonistes neutres (⍺=0) des récepteurs D2 de la dopamine, mais des agonistes inverses (⍺<0), car ils font cesser l’activité constitutive de ces récepteurs (i.e. l’activité spontanée que développent ces récepteurs en l’absence de toute stimulation par la dopamine). De ce fait, ils font apparaître des effets d’un sens diamétralement opposés à ceux développés par la dopamine. Les agonistes partiels, ou agonistes-antagonistes, suscitent des effets intermédiaires entre ceux des antagonistes neutres et ceux des agonistes complets ; leur activité intrinsèque ⍺, occupe la situation suivante : 1>⍺>0>−1, dans la hiérarchie : agoniste complet>agoniste partiel>antagoniste neutre>agoniste inverse. Ces agonistes partiels apaisent les transmissions dopaminergiques excessives (réduisant les expressions positives : délire, hallucinations, agitation…). Ils activent les transmissions dopaminergiques défaillantes, palliant en partie les expressions déficitaires. Cette approche est illustrée actuellement en thérapeutique par l’OPC 4597 : aripiprazole. De nombreuses autres molécules sont candidates à une telle promotion, justifiée par le développement d’activités antiproductives et simultanément antidéficitaires, avec une faible incidence d’effets extrapyramidaux, d’effets sur la thermorégulation, d’induction de dyskinésies tardives, de sédation, de boulimie, de prise de poids, de dépression de l’humeur, d’incitation à la prise de médicaments, d’hyperprolactinémie…

Since chlorpromazine was described, antischizophrenic therapeutics have been enriched with various other D2 dopamine receptors antagonists, either neuroleptics (which develop extrapyramidal side effects) or non neuroleptic antipsychotics (devoid of extrapyramidal side effects when used at effective doses against psychotic expressions). The latter drugs display such properties on account of several associated pharmacological activities (D3 receptors antagonism more efficient than D2 antagonism; antagonism at cholinergic muscarinic receptors; antagonism at 5HT2 serotonin receptors). All these antipsychotic drugs are not, as initially described, neutral antagonists of D2 receptors, but are in fact inverse agonists (⍺<0), because they suppress the constitutive activity of these receptors (i.e. their spontaneous activity in the absence of dopamine stimulation). Thus they induce effects which are opposite to those of dopamine. Partial agonists, also called agonists-antagonists, induce intermediate effects between those of full agonists and neutral antagonists. Their intrinsic activity is the following (1>⍺>0>– 1) in the hierarchy: full agonist>partial agonist>neutral antagonist>inverse agonist. These partial agonists moderate the activity of hyperactive dopaminergic neurons (reducing positive expressions: delusion, hallucinations, agitation). They activate deficient dopaminergic transmissions, alleviating at least partly negative expressions. This approach is presently illustrated by aripiprazole: OP 4597. Many other molecules are candidates for such a therapeutic promotion, justified by the search for both antiproductive and antideficit activities, with a low incidence of adverse side effects such as extrapyramidal effects, thermoregulation effects, induction of late dyskinesias, sedation, bulimia, excessive weight, depressive symptoms, incitation to consume addictive drugs, hyperprolactinemia….