L’accroissement récent des connaissances sur la cancérogenèse conduit à une remise en question de la stratégie de prévention des cancers car celle-ci doit être fondée sur des données robustes sous peine de perdre sa crédibilité. Depuis deux décennies, on sait que la lésion initiale du génome, qui résulte généralement d’une mutation (phase d’initiation), n’a pas l’importance qu’on lui accordait, elle donnait aux mutagènes extrinsèques un rôle primordial qui est discutable. En effet, l’oxygène au cours de son métabolisme dans la cellule donne naissance à des espèces actives qui sont des mutagènes puissants. Pour lutter contre elles, il existe des mécanismes de défense à l’échelle cellulaire (neutralisation des radicaux oxydatifs, réparation de l’ADN, élimination des cellules mutantes principalement par apoptose) qui sont très efficaces contre les autres agents mutagènes quand la quantité de cancérogène est faible, mais dont l’efficacité diminue quand cette quantité augmente. La seconde phase, dite de promotion, a une importance clé. Les agents promoteurs, soit comme les hormones, stimulent la prolifération, soit causent une surmortalité qui accélère indirectement la prolifération cellulaire (cytotoxiques physiques ou chimiques, virus, bactéries), soit enfin perturbent la signalisation intercellulaire. Au cours de cette phase, s’accumulent dans une même lignée cellulaire des altérations du génome qui graduellement affaiblissent les mécanismes de contrôle de la prolifération et d’élimination des cellules anormales. La promotion se termine quand les cellules précancéreuses sont devenues capables de se multiplier de façon autonome, ce qui résulte à la fois de l’acquisition de nouvelles propriétés par les cellules précancéreuses et de défaillances des systèmes de contrôle de leur prolifération à l’échelle du tissu et du microenvironnement. En effet, la prolifération des cellules initiées se heurte au contrôle de la prolifération qu’exercent les cellules saines voisines par contact direct ou par l’intermédiaire de cytokines. Ces défenses s’affaiblissent en cas de désorganisation tissulaire et peuvent être contournées ou surmontées par les mutations des cellules précancéreuses. Pendant la phase de progression, les cellules devenues autonomes acquièrent la capacité d’envahir les tissus sains, de résister à l’anoxie et de susciter une angiogenèse. Ce processus très long, de plusieurs décennies, mais qui peut être accéléré dans diverses circonstances, est fondé sur l’effet cumulatif d’une série de lésions spécifiques du génome. Contrairement à ce que l’on croyait, le cancer n’est pas le résultat d’une seule altération majeure du génome ; il apparaît que c’est plutôt la conséquence de l’effet cumulatif d’une série d’altérations distinctes. Les radiations ionisantes agissent d’abord comme des mutagènes, elles se heurtent donc aux mécanismes de défense cellulaires dont l’efficacité diminue quand la dose augmente, ce qui explique que l’effet mutagène (par unité de dose) augmente avec la dose et le débit de dose. Elles agissent aussi en stimulant la prolifération cellulaire (pour remplacer les cellules tuées) et en désorganisant les tissus. Contrairement à ce qui est souvent dit, il n’existe aucune preuve scientifique de l’hypothèse selon laquelle toute dose, si faible fut-elle, peut causer un cancer. Cette assertion est fondée sur la relation linéaire sans seuil dont la validité est contestable d’autant qu’elle surestime l’effet des faibles doses et sous-estime celui des fortes doses. Au contraire, les données biologiques suggèrent qu’en dessous d’une certaine dose, l’efficacité des mécanismes de défense est telle que le risque de cancérogenèse est très faible et pourrait être négligé. C’est le fondement du concept de seuil pratique. Il faut dans chaque situation estimer, de façon aussi rigoureuse que possible, le rapport bénéfice potentiel sur risque putatif. Toute surestimation du risque introduit un biais qui peut avoir des conséquences nocives. L’étude de malades traités par radiothérapie (plus d’un million par an dans l’ensemble des pays industrialisés) a un double intérêt : permettre de mieux comprendre la cancérogenèse en fonction de la dose et de réduire, grâce à des mesures appropriées, le risque de second cancer.

Cancer prevention has to be based on robust biological and epidemiological data, therefore its reappraisal becomes mandatory in view of recent progress in the understanding of carcinogenesis. The first phase of the carcinogenic process, that of initiation, is generally associated with mutation; however the role of extrinsic mutagens is less critical than was thought two decades ago. During intracellular oxygen metabolism, reactive oxygen species (ROS) are made which are potent mutagens. Defense mechanisms against these intrinsic mutagens include scavenger and enzymatic systems which destroy them (catalase, superoxide dismutase). When the radiation dose is low, DNA repair is very effective as well as the elimination of cells with unrepaired or misrepaired DNA. Therefore a small increase in the number of ROS, such as that caused by a small dose of radiation has most probably no significant effect on the risk of DNA damage. These conclusions are consistent with the concept of a practical threshold. The second phase, that of promotion, appears to be the key one. During the promotion phase, initiated cells must acquire new properties (immortalization, release of angiogenic factors, resistance to hypoxia, etc.) in order to become precancerous. This evolution is due to the accumulation in the genome of 6 to 10 new alteration defects. In the clone of initiated cells, the occurrence in one cell of a mutation or an epigenetic event gives birth to a subclone. There is a Darwinian type competition between the subclones and those with the more rapid growth because dominant (the acceleration of the growth rate can be due to shorter cell cycles or to an alleviation of cell proliferation exerted by the neighboring cells or the microenvironment). In the dominant subclones new genomic events provoke the appearance of new subclones growing more rapidly and having greater autonomy. The process is very slow because the specific genetic events that favour this evolution seldom occur. Promoting factors are agents that either perturb intercellular signalling or stimulate cell proliferation (e.g. hormones) or increase cell mortality: mechanical or chemical irritation (e.g. alcohol, bacteria, viruses) thereby inducing compensatory cell proliferation. Thus, gradually precancerous cells become able to divide more rapidly with greater autonomy. This phase ends when a subclone of cells has acquired the capacity of autonomous proliferation. The third phase is that of progression during which cells proliferate regularly without any stimulation. In one of the cells of one of the precancerous lesions (e.g. polyps) a cell acquires the capacity of invading surrounding tissue or to metastasize. The whole carcinogenic process is very slow, extending over several decades, because the specific mutations seldom occur and the probability of an accumulation of several specific mutations in the same cell or cell lineage is very small. It can be accelerated by intense stimulation of cell proliferation or genetic instability. Ionizing radiations act firstly as a mutagen, however when the dose is high they also kill a significant proportion of cells and by a homeostatic mechanism they induce cell proliferation and clonal amplification. It has been claimed that even the smallest dose of radiation can induce a cancer. This concept is associated with the LNT model and it is not based on scientific evidence. It has fuelled a fear of radiation which had detrimental consequences. Conversely the high efficacy of defense mechanisms against radiocarcinogenesis, particularly when the tissue is not disorganized, can explain the lack of carcinogenic effect of contamination by small doses of radium or thorium which has been observed on radium dial painters or in patients injected with thorotrast. The study of second cancers in patients treated by radiotherapy could provide important information and should be actively pursued with two aims: reduce the incidence of second cancers; to better understand radiocarcinogenesis and the relation between dose and carcinogenic effect.