Les modèles animaux montrent bien qu’un certain nombre de « stress précoces » tels que l’hyperglycémie maternelle (grossesses diabétiques), la sous-alimentation maternelle, l’obésité maternelle, la corticothérapie, l’insuffisance utéroplacentaire, l’hypoxie intra-utérine, conduisent à des adaptations métaboliques (notion de programmation ou empreinte, métabolique). Il existe un dénominateur commun entre tous ces modèles d’étiologies très différentes : lorsque les femelles de la génération F1 sont rendues gestantes, elles développent une hyperglycémie gestationnelle et leur descendants (F2) sont intolérants au glucose. C’est ainsi que se met en place une véritable héritabilité de l’intolérance glucidique transmise de génération en génération. Cela suggère fortement qu’une hyperglycémie même modeste, subie pendant la vie fœtale et/ou néonatale, contribue à la programmation du pancréas endocrine. Nous montrons qu’un tel scénario s’applique au rat GK/Par, modèle de diabète de type 2 (DT2) spontané. En effet, à chaque génération, les mères GK/Par exposent leur descendance à une hyperglycémie modérée tout au long de la gestation et de l’allaitement. Nous proposons que l’hyperglycémie gestationnelle maternelle contribue à établir, puis au cours des générations successives, à maintenir stable, l’héritabilité du phénotype « masse bêta réduite », phénotype crucial dans la pathogenèse du DT2. Des mécanismes épigénétiques pourraient rendre compte de l’empreinte pancréatique. Il est proposé que des perturbateurs métaboliques intra-utérins puissent provoquer des changements transmissibles et cellule-spécifiques de l’état de méthylation du promoteur et/ou de conformation de la chromatine (déacétylation des histones) de certains gènes cruciaux pour la survie (Igf2, Igf1-R) et/ou la différenciation (Pdx1) des cellules bêta. Cela conduirait à des changements pérennes du niveau d’expression de ces gènes.

As abundantly illustrated in animal models, early life stressors such as maternal hyperglycaemia, maternal undernutrition, maternal obesity, corticosteroid therapy, uteroplacental insufficiency, or hypoxia, may “program” metabolic adaptations that favor survival initially, but are ultimately detrimental to adult health. Interestingly, there exists in fact one commonality between these models with quite different etiologies: in most of the cases, the altered maternal/fetal metabolism appears to be associated with a diabetogenic effect in the adult offspring with a permanent deficiency of the endocrine pancreatic function (F1). The combination of a latent diabetogenic tendency and the metabolic stress of pregnancy results in gestational diabetes. Such gestational diabetes per se is an inducing factor for impaired glucose tolerance and gestational diabetes in the next generation (F2). By this mechanism, gestational diabetes passes from one generation to another. In the present review, we propose that such a scenario is relevant to the GK/Par rat which is one of the best models of spontaneous type 2 diabetes. It is demonstrated that the defective beta-cell mass and function in the GK/Par model reflect the endocrine pancreas imprinting (the “low beta-cell mass” phenotype) by gestational diabetes, and that such phenotype is transmitted to subsequent generations. The molecular mechanisms mediating diabetes risk associated with a suboptimal perinatal environment have not been elucidated. However, several lines of evidence indicate that epigenetic modification may be a key unifying mechanism. Altered gene expression in GK/Par pancreatic tissue (Igf2, Igf1-R, Pdx1 genes are potential candidates) may be mediated by histone modification and DNA methylation effects on chromatin structure. Finally, epigenetic modifications could be transmitted to subsequent generations and contribute to “intergenerational programming” of diabetes risk.