Les activateurs de la glucokinase (GKA) sont des petites molécules qui activent la glucokinase en se liant à son site allostérique. Dans les lignées de cellules β et les îlots sains, murins ou humains, les GKAs amplifient la sécrétion d’insuline induite par le glucose (SIIG). Les effets de ces molécules sur les îlots diabétiques sont par contre mal connus. C’est pourquoi nous nous sommes intéressés à la corrélation entre les réponses métabolique et sécrétoire d’îlots isolés à partir de rats normaux Wistar (W) ou diabétiques de type 2 (GK/Par).

Deux molécules Ro-28-1675 (C1) and GKA50 (C2) ont été testées in vitro à la dose efficace maximale (10 μM). Les flux de production de ³H₂O (reflet de l’utilisation totale du glucose) et de ¹⁴CO₂ (reflet de l’oxydation du glucose) à partir respectivement de [5-³H] glucose et [6-¹⁴C] glucose, ont été mesurés sur des îlots incubés pendant 120 min à 37 °C. La sécrétion d’insuline a été déterminée en parallèle.

Dans les îlots W, C1et C2 augmentent significativement le flux glycolytique et le flux d’oxydation du glucose à 2,8 mM et 8,3 mM glucose, alors que l’effet devient très modeste à forte concentration de glucose (16,7 mM). C1 et C2 potentialisent la SIIG pour les concentrations faible et intermédiaire de glucose, déplaçant la courbe dose/réponse au glucose vers la gauche. Lorsque la SIIG est maximale (16,7 mM), l’effet des GKAs devient non significatif. En absence de glucose, C1 et C2 ne modulent pas la sécrétion d’insuline dans les îlots W et GK. Dans les îlots GK/Par, les profils d’activation du métabolisme glucidique et de la sécrétion de l’insuline sont comparables à ceux obtenus chez les îlots W, aboutissant à une potentialisation significative de la sécrétion à 8,3 mM glucose (x1,6 et x1,8, respectivement en réponse à C1 et C2).

Nous avons montré que les GKAs amplifient le flux d’oxydation du glucose et la SIIG par les îlots diabétiques. Cet effet est associé à un déplacement du profil dose/réponse au glucose vers la gauche alors que la réponse maximale reste inchangée. L’utilisation des GKAs permet donc de réactiver significativement la sécrétion d’insuline résiduelle dans les diabètes modérés.