Les diabètes monogéniques non auto-immuns regroupent plusieurs formes de défauts insulino-sécrétoires, de déclaration pédiatrique ou chez l’adolescent et l’adulte jeune. L’identification de mutations causales de protéines clés dans la fonction bêta pancréatique a permis une classification nosologique des sous-types de diabète néonatal (DN), permanent ou transitoire, et de Mody, et des avancées thérapeutiques notamment chez les patients avec anomalies du canal K+ ATP-dépendant. Des mutations hétérozygotes du gène de la préproinsuline (INS) sont aussi responsables de DN permanent.

Le gène INS a été séquencé dans une cohorte de 40 patients (DN, et diabète non auto-immun diagnostiqué avant 5 ans) sans mutation des gènes KCNJ11 ou ABCC8, et chez 110 patients présentant un diabète familial (type Mody, diagnostiqué avant 35 ans) d’étiologie génétique inconnue. L’identification de mutations INS non synonymes rares (< 1 %) a été corrélée aux données phénotypiques des patients. Des expériences cellulaires ont été réalisées après mutagénèse de 2 mutations identifiées par séquençage.

Dans notre cohorte de patients, les mutations INS expliquent 10 % du diabète permanent chez l’enfant, avec une variabilité importante de l’âge au diagnostic (25 jours,>4 ans) comparé au groupe des patients DN avec mutations KCNJ11/ABCC8 (p<0,001). Les autres caractéristiques cliniques ne sont pas significativement différentes des autres DN. Deux nouvelles mutations INS sont associées à un diabète plus tardif (âge au diagnostic : 9-17 ans) sans surpoids ni complications vasculaires, et non insulino-requérant chez plusieurs sujets. L’expression des 2 mutants dans une lignée cellulaire bêta pancréatique montre une diminution importante de la production d’insuline mature.

De nouvelles mutations INS de transmission dominante sont responsables de diabète permanent non auto-immun chez le nouveau-né et l’enfant, et chez l’adulte jeune (type Mody). Le mécanisme étiologique serait en faveur d’un processus protéotoxique par la production de précurseurs de l’insuline de conformation anormale et l’activation d’un stress du réticulum endoplasmique, pouvant entraîner une apoptose des cellules bêta pancréatiques.