Insulin resistance is commonly found in a large number of adults—in particular, those with android obesity, the metabolic syndrome or type 2 diabetes. Strong adverse relationships between adipose tissue, liver and muscles in these patients result in lipotoxicity, with deposition of triglycerides (TG) within the liver and muscles together with insulin resistance. Such a situation is also seen in lipodystrophic patients with fat loss. Insulin signals in the liver through its tyrosine-kinase receptors to negatively control hepatic glucose production (HGP), replenish glycogen stores and synthesize fatty acids (FA), leading to TG exported as VLDL. In liver insulin resistance, HGP is increased mainly by activation of the gluconeogenic pathway, resulting in increased fasting glycemia. Lipogenesis is also increased possibly due to direct activation of the SREBP-1 transcription factor and together with increased FA availability results in an increased production of VLDL-TG. An imbalance between the pathways of TG synthesis and oxidation or export results in ‘metabolic’ steatosis. Increased cellular FA derivatives activate stress kinases, leading to phosphorylation of serine in insulin receptor substrate (IRS) proteins and, hence, insulin resistance. A number of studies in normal subjects and patients have revealed a strong association between insulin resistance and metabolic steatosis. Moreover, when insulin resistance is decreased by weight loss in obese subjects or by treatment with insulin sensitizers such as thiazolidinediones, the levels of liver fat and insulin resistance vary accordingly. An important question that remains unanswered concerns the relationship between steatosis and non-alcoholic steatohepatitis (NASH), and the potential roles of insulin resistance together with inflammation and oxidative stress in such a setting.

La résistance à l’insuline est une situation fréquente en clinique, en particulier chez les sujets qui présentent une obésité androïde, un syndrome métabolique ou un diabète de type 2. Les interactions délétères entre tissu adipeux, foie et muscle chez ces patients induisent un état dit « lipotoxicité » avec dépôt intrahépatique et musculaire de triglycérides et résistance à l’insuline. Une situation semblable est observée chez les patients lipodystrophiques qui présentent un défaut de tissu adipeux. L’insuline agit en activant son récepteur membranaire à activité tyrosine-kinase qui réprime la production hépatique de glucose (PHG), remplit les stocks de glycogène et active la synthèse des acides gras et aboutit à la production de triglycérides exportés sur les VLDL. En cas de résistance à l’insuline, la PHG est élevée, du fait de l’activation de la voie de la gluconéogenèse aboutissant à une hyperglycémie à jeun. La lipogenèse reste également élevée, du fait sans doute d’une activation directe du facteur de transcription SREBP-1, et avec la disponibilité accrue en acides gras libres, induit une augmentation de la production de VLDL riches en TG. Un déséquilibre entre la voie de synthèse et les voies d’oxydation ou d’export des TG aboutit à une stéatose métabolique. Dans ce cas, les dérivés d’acides gras présents dans la cellule activent des kinases de stress qui vont phosphoryler les protéines substrats du récepteur, IRS, sur des résidus sérine, inhibant la transmission du signal insuline. Plusieurs études réalisées chez des sujets en bonne santé et des patients ont mis en évidence une association étroite entre le degré de résistance à l’insuline et de stéatose métabolique. De plus, lorsque l’insulinorésistance est améliorée par une perte de poids chez le patient obèse ou par des traitements insulinosensibilisateurs comme les thiazolidinediones, la quantité de lipides hépatiques et la résistance à l’insuline varient en parallèle. Une question importante, et qui reste non résolue, concerne la relation entre la stéatose simple et la stéatohépatite non alcoolique et le rôle potentiel qu’y jouent le degré de résistance à l’insuline ainsi que l’état inflammatoire et le stress oxydant.