Propos. - Le diabète de type 2 dans sa forme « commune » est une maladie multifactorielle. L'hyperglycémie est due à une réduction du captage du glucose et à une production glucosée hépatique excessive, liées à une diminution de l'insulinosécrétion et de l'insulinosensibilité. Les anomalies de l'insulinosécrétion sont multiples : perte du caractère pulsatile de la sécrétion basale, perte du pic précoce induit par l'administration intraveineuse de glucose, insulinopénie basale et stimulée par le glucose, sécrétion excessive de prohormones, réduction progressive de l'insulinosécrétion avec le temps. Ces anomalies, dont l'origine génétique est vraisemblable, apparaissent précocement. L'insulinorésistance touche le muscle, le foie et le tissu adipeux : à concentration d'insuline égale, les patients ont un plus faible captage périphérique du glucose et une moindre « freinabilité » de la production glucosée hépatique. Le vieillissement de la population, les habitudes de vie des sociétés industrialisées, responsables d'une augmentation croissante du poids moyen du fait d'apports énergétiques excessifs, de dépenses réduites et d'une sédentarité de plus en plus complète et précoce, sont en cause dans le déterminisme de l'insulinorésistance.

Actualités. - Le rôle du déficit de l'insulinosécrétion, ainsi que l'interface entre insulinopénie et insulinorésistance jusque là non élucidée, sont actuellement mieux compris. Chez des sujets sans prédisposition génétique à un diabète de type 2, l'augmentation des besoins en insuline qui résulte de l'insulinorésistance est compensée par une insulinosécrétion accrue, ce qui permet de garder une glycémie normale. En revanche, chez les sujets prédisposés à un diabète de type 2, l'incapacité de la cellule β à répondre à l'augmentation des besoins conduit à une élévation progressive de la glycémie puis à un diabète franc. Ce mécanisme d'adaptation est appelé phénomène de compensation de l'insulinorésistance par la cellule β, et c'est sa défaillance qui est à l'origine du diabète de type 2. Une fois l'hyperglycémie installée, l'insulinosécrétion décline avec le temps du fait de la glucotoxicité et de la lipotoxicité.

Perspectives. - Des modifications simples des habitudes de vie, activité physique régulière, contrôle pondéral, devraient permettre de juguler l'épidémie annoncée de diabète de type 2. Le bien fondé de cette approche a été démontré par les résultats d'études prospectives d'intervention qui visaient à diminuer le nombre d'évolutions de l'intolérance au glucose en diabète. Chez les patients dont l'hyperglycémie n'est pas contrôlée par les modifications des habitudes de vie, les anomalies métaboliques représentent autant de cibles pour une utilisation rationnelle des différentes classes d'antidiabétiques oraux, insulinosécrétagogues, insulinosensibilisateurs, et inhibiteurs du débit glucosé hépatique.

“Common” type 2 diabetes mellitus is a multifactorial disease. Hyperglycemia is related to a decrease in glucose peripheral uptake, and to an increase in hepatic glucose production, due to reduced insulin secretion and insulin sensitivity. Multiple insulin secretory defects are present, including loss of basal pulsatility, lack of early phase of insulin secretion after intravenous glucose administration, decreased basal and stimulated plasma insulin concentrations, excess in prohormone secretion, and progressive decrease in insulin secretory capacity with time. These genetically determined abnormalities appear early in the course of the disease. Insulin resistance affects muscle, liver, and adipose tissue. For the same plasma insulin levels, peripheral glucose uptake and hepatic glucose production suppressibility are lower in diabetic patients than in controls. It results from aging of the population and from “western” lifestyle, with progressive increase in mean body weight, due to excess in energy intake, decreased energy expenses and low physical activity level.

New aspects. - The role of β-cell dysfunction, as well as the interplay between insulin secretory defect and insulin resistance are now better understood. In subjects with normal β-cell function, increase in insulin needs secondary to insulin resistance is compensated by an increase in insulin secretion adjusted to maintain plasma glucose levels to normal. In subjects genetically predisposed to type 2 diabetes, failure of β-cell to compensate for increased needs is responsible for a progressive elevation in plasma glucose levels, then for overt type 2 diabetes. This adaptative phenomenon is called β-cell compensation of insulin resistance. The lack of compensation is responsible for type 2 diabetes. When permanent hyperglycemia is present, progressive insulin secretory failure with time ensues, due to glucotoxicity and to lipotoxicity.

Perspectives. - Simple changes in lifestyle, such regular moderate physical activity, and control of body weight, should permit to avoid the explosion in prevalence of type 2 diabetes. This has been evidenced by the results of prospective studies aiming at preventing conversion from impaired glucose tolerance to diabetes. In patients with permanent hyperglycemia not controlled by lifestyle changes, metabolic defects are the targets of specific therapy intervention with antidiabetic oral agents, such as insulin secretagogues, insulin sensitizers, and inhibitors of hepatic glucose production.