L'incidenza dei linfomi cerebrali primitivi (LCP), che era notevolmente aumentata negli ultimi anni, è in diminuzione nella popolazione immunodepressi grazie all'avvento delle terapie antiretrovirali efficaci; rimane invece stabile nella popolazione immunocompetente. Nel paziente immunocompetente l'aggiunta di una chemioterapia a base di metotrexate (MTX) ad alte dosi alla radioterapia encefalica ha notevolmente migliorato la prognosi, con una sopravvivenza media di 3-4 anni e un tasso di sopravvivenza a lungo termine del 20-30%. L'intensificazione della chemioterapia con innesto di cellule staminali periferiche sembra una prospettiva terapeutica interessante. Per le persone anziane (>60 anni) è raccomandata la sola chemioterapia senza radioterapia a causa del rischio elevato di leucoencefalopatia legato al trattamento combinato. Nel paziente positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV+) la terapia si basa sulla radioterapia. Si può tuttavia proporre una chemioterapia nei pazienti il cui stato immunitario è ancora soddisfacente. La prognosi è molto più grave, dipendendo in gran parte dalla gravità dell'immunodepressione e dalla comparsa di infezioni opportunistiche.