La gemcitabine est un antimétabolite utilisé en oncology adulte et pédiatrique dans le traitement des tumeurs solides. La détoxification de la gemcitabine dépend d’une enzyme hépatique unique, la cytidine déaminase (CDA), dont l’activité influence le profil pharmacocinétique. Ainsi, de fortes variabilités inter-individuelles ont été décrites dans pharmacocinétique de ce médicament, avec des demi-vies allant de 0.5 à 10H. Depuis peu, l’impact d’une possible dérégulation la CDA sur la survenue d’un surdosage médicamenteux avec toxicités sévères hématologiques potentiellement létales a été montré dans la population adulte.

Validation de l’intérêt de l’étude de la dérégulation de la CDA sur la tolérance de la gemcitabine.

Nous avons développé et validé chez la souris un test phénotypique destiné à détecter une anomalie fonctionnelle de la CDA, qui a permis de mettre en évidence que les animaux présentant une déficience sont exposés, après administration de gemcitabine, au risque de survenue de leucopénie sévère, potentiellement mortelle, liée à un surdosage.

Une étude observationnelle a permis d’établir chez l’adulte (80 patients), que le seuil d’activité sérique en CDA associé à un risque accru de surtoxicité sévère sous gemcitabine était de 1U/mg. Afin d’éviter les surtoxicités liées à un tel déficit enzymatique, nous avons mis en place un screening afin d’établir le statut CDA chez les enfants devant recevoir de la gemcitabine. Au cours de cette étude, 20 patients (age moyen : 12.6 +/6 ans) ont vu leur taux de CDA sériques évalués. Les activités mesurées étaient de 3.9 U/mg (min : 1.1, max : 12.2), non significativement différentes des valeurs adultes (3.6 U/mg ; p > 0.5). Aucun patient ne présentait d’activité inférieure au seuil associé aux surtoxicités chez la population adulte, et aucune toxicité inhabituelle n’a été rapportée au cours de cette étude.

L’étude de l’activité sérique en CDA permet de détecter des patients à risque de développer une toxicité accrue et offre la possibilité de proposer une réduction posologique ou une alternative thérapeutique. Des observations complémentaires sont nécessaires pour déterminer le seuil de déficience en CDA associé avec un risque accru de toxicité sous gemcitabine en pédiatrie.