L’amaurose congénitale de Leber (ACL) est la plus précoce et la plus sévère de toutes les dystrophies rétiniennes héréditaires. À ce jour, 7 gènes différents ont été reconnus comme responsables de la maladie. Ces gènes sont tous exprimés préférentiellement dans les photorécepteurs ou l’épithélium pigmentaire de la rétine, mais ils sont impliqués dans des mécanismes physiopathologiques extraordinairement différents entraînant une variabilité physiopathogénique inattendue. Cette hétérogénéité génétique et physiologique qui pourrait s’accroître grandement dans les prochaines années gêne considérablement l’analyse moléculaire des patients. Toutefois, ce génotypage est indispensable pour définir des sous-groupes de patients prêts pour les thérapeutiques du futur. Nous avons effectué une analyse des 7 gènes identifiés dans une large série de 179 familles indépendantes comprenant 52 cas familiaux et 127 cas sporadiques (27/127 nés d’un mariage consanguin). Des mutations ont été identifiées chez 47,5 % des patients. GUCY2D est de loin le gène le plus fréquemment impliqué dans notre série (21,2 %), suivi par CRB1 (10 %), RPE65 (6,1 %), RPGRIP1 (4,5 %), AIPL1 (3,4 %), TULP1 (1,7 %) et CRX (0,6 %). L’histoire clinique de tous les patients portant des mutations a été soigneusement reconsidérée à la recherche de différences cliniques. De solides corrélations phénotype-génotype ont été mises en évidence qui permettent de différencier les patients en 2 groupes principaux. Le premier comprend tous les patients dont les symptômes concordent avec la définition traditionnelle de l’ACL, c’est-à-dire, une dégénérescence rétinienne congénitale ou très précoce, stationnaire, de type « cone-rod dystrophy » tandis que le second groupe rassemble des patients atteints d’une dégénérescence rétinienne certes précoce et sévère mais évolutive de type « rod-cone dystrophy ». De plus, l’analyse des données ophtalmologiques a permis de subdiviser chacun des groupes en 2 sous-groupes corrélés à des gènes sélectionnés. Sur la base de ces données, un arbre décisionnel a été dessiné permettant d’orienter l’analyse moléculaire des gènes d’ACL chez un nouveau patient. Cet arbre décisionnel qui devrait alléger la lourde tâche de génotypage, souligne l’absolue nécessité d’obtenir une histoire clinique la plus précise possible depuis la naissance.

Leber congenital amaurosis (LCA) is the earliest and most severe form of all inherited retinal dystrophies, responsible for congenital blindness. Disease-associated mutations have been hitherto reported in seven genes. These genes are all expressed preferentially in the photoreceptor cells or the retinal pigment epithelium, but they are involved in strikingly different physiologic pathways, resulting in an unforeseeable pathophysiologic variety. This broad genetic and physiologic heterogeneity, which could greatly increase in the coming years, hinders molecular diagnosis in LCA patients. Genotyping is, however, required to establish genetically defined subgroups of patients ready for therapy. Here we report a comprehensive mutational analysis of all the known genes in 179 unrelated LCA patients, including 52 familial and 127 sporadic (27/127 consanguineous) cases. Mutations were identified in 47.5% of patients. GUCY2D accounted for by far the largest part of the LCA cases in our series (21.2%), followed by CRB1 (10%), RPE65 (6.1%), RPGRIP1 (4.5%), AIPL1 (3.4%), TULP1 (1.7%) and CRX (0.6%). The clinical history of all patients with mutations was carefully revisited in the search for phenotype variations. Genotype-phenotype correlations were found that made it possible to divide patients into two main groups. The first one includes patients whose symptoms fit the traditional definition of LCA, i.e., congenital or very early cone-rod dystrophy, while the second group gathers patients affected with severe yet progressive rod-cone dystrophy. In addition, objective ophthalmologic data subdivided each group into two subtypes. Based on these findings, we have drawn decisional flowcharts directing the molecular analysis of LCA genes in a given case. These flowcharts will hopefully lighten the onerous task of genotyping new patients, but only if the most precise clinical history since birth is available.