De 1843 (date de la prise de possession effective) à la fin du siècle, le système de santé de la colonie repose sur les médecins du service de santé de la Marine. Ils ont été formés pendant deux ans dans une des trois écoles de médecine et de chirurgie navale fondées au XVIII^e siècle à Rochefort, Brest et Toulon. Leur séjour à Mayotte n'est qu'une étape dans une carrière alternant les affectations dans les hôpitaux maritimes, les bâtiments de la Flotte ou d'autres colonies. L'hôpital de Dzaoudzi, construit de 1848 à 1851 est au cœur de leur activité. Il accueille les militaires de la garnison et la population locale. Deux à trois médecins sont affectés en permanence dans la colonie. Outre leur service à l'hôpital, ils ont d'autres attributions comme les visites aux infirmeries des plantations ou l'arraisonnement des navires. Avec les moyens limités dont ils disposent en matière de connaissances scientifiques et de pharmacopée, ils sont confrontés à des pathologies connues (lèpre, maladies vénériennes, maladies respiratoiresetc.) mais aussi aux affections tropicales, dont le paludisme, la grande endémie de Mayotte. Ils en sont souvent les premières victimes et la continuité du service est fragilisée par des congés de convalescence à la Réunion ou en métropole.

En 1886, la France établit son protectorat sur les autres îles des Comores où il faut désormais assurer une présence médicale minimale, ne serait-ce que pour les colons européens qui y résident. Or, les moyens financiers sont limités pour prendre en charge la solde des médecins militaires affectés dans ces territoires et la pénurie de personnel s'accentue malgré le recours ponctuel à des médecins civils sous contrat. À la même époque, la réforme de la formation des médecins de la Marine avec l’établissement d'une école unique à Bordeaux en 1890, la création d'un corps de santé des troupes coloniales en 1901, posent les bases de l'action sanitaire outre-mer avec l'autonomisation de l'administration coloniale dotée d'un ministère en 1894.

À partir de 1908, le rattachement des Comores à Madagascar qui deviennent une province de la Grande Île en 1914, intègre l'archipel dans les structures de l'Assistance médicale indigène (AMI) créée par Gallieni à partir de 1896. Un maillage hiérarchisé de formations sanitaires doit apporter à la population les soins mais aussi favoriser les mesures de prévention et d'hygiène. Cette organisation repose sur un personnel indigène formé à l’école de médecine de Tananarive ou dans les écoles régionales d'infirmiers. En résidence à Dzaoudzi, un médecin des troupes coloniales, placé en position hors cadres, gère la circonscription des Comores tandis que des médecins malgaches, assistés d'auxiliaires indigènes, dirigent les formations sanitaires, ce qui résout en partie les problèmes de personnel de la période précédente. Leur action bénéficie des retombées de la révolution pasteurienne (identification des pathogènes et de leurs vecteurs permettant des mesures de prophylaxie) et de l'utilisation de nouveaux traitements comme les antipaludéens de synthèse.

En 1946, les Comores deviennent un territoire d'outre-mer doté bientôt d'une autonomie croissante, nouvelle étape dans l'histoire de son service de santé.