Ogni milza palpabile è considerata patologica. La splenomegalia può essere asintomatica o rivelata da dolori addominali tipo pesantezza nell'ipocondrio sinistro. Una splenomegalia voluminosa può essere complicata da un infarto, da un ematoma sottocapsulare o anche da una rottura della milza. Alla splenomegalia può essere associata una pancitopenia, senza che ciò indichi la causa, mediante sequestro degli elementi figurati del sangue o mediante emodiluizione. L'iter diagnostico integra elementi clinici (febbre, segni di ipertensione portale, linfoadenopatie), elementi laboratoristici (emocromo completo con formula [EMS] con striscio di sangue, bilancio epatico, sierologie virali, emocolture) ed esami complementari morfologici (ecografia addominale con Doppler, endoscopia eso-gastro-duodenale alla ricerca di segni di ipertensione portale, TC toraco-addomino-pelvica alla ricerca di linfoadenopatie e di lesione splenica focale). Le principali eziologie sono l'ipertensione portale, l'infiltrazione reattiva in un contesto infettivo e le emopatie maligne. In un secondo tempo devono essere considerate le emopatie benigne (emoglobinopatie, anemia emolitica), le connettiviti e le malattie da sovraccarico.