L'histoplasmose est la première infection opportuniste chez la personne vivant avec le VIH (PVVIH) en Amérique Latine. Sa forme disséminée est grevée d'une mortalité de 10 % le premier mois (M1). Il s'agit d'une maladie négligée, avec peu d'essais cliniques.

En 2020, l'OMS préconisait un traitement selon la sévérité : (i) par itraconazole (ITRA) pour les formes légères à modérées, et (ii) par amphotéricine B liposomale (AMBL) 3 mg/kg/j pendant 14 j, puis ITRA (AMBL-ITRA) pour les formes modérément sévères à sévères.

La définition OMS des critères de sévérité repose sur un consensus d'experts et reste sujette à interprétation. En 2023, un essai de phase IIb a montré la non infériorité d'une dose unique d'AMBL 10 mg/kg (AMBL10) suivie d'ITRA en comparaison au traitement de référence (AMBL-ITRA) sur l'amélioration clinique à J14, sans tenir compte de la sévérité de l'histoplasmose. La stratégie recommandée est par ailleurs difficile à mettre en œuvre : accès, coût et voie d'administration de l'AMBL, interactions avec l'itraconazole (PROPULS2a study). Des séries de cas suggèrent que le posaconazole (POSA) pourrait être une bonne alternative à l'ITRA, mais ces données nécessitent d’être confirmées. STRATOSPHERE est un essai randomisé Franco-brésilien ouvert contrôlé qui évalue la non-infériorité du POSA, précédé ou non d'une administration unique d'amphotéricine B liposomale forte dose dans le traitement de l'histoplasmose modérément sévère chez le PVVIH, en comparaison au traitement de référence.

Proposer une simplification thérapeutique et moins couteuse pour les formes modérément sévères d'histoplasmose (hospitalisation, hors réanimation).

Pour les formes modérément sévères d'histoplasmose en comparaison à AMBL-ITRA : (i) un traitement par POSA oral, et/ou un traitement par AMBL10-POSA est non inférieur et (ii) permet une réduction de la dose cumulée d'AMBL, (iii) tout en étant cout-efficace par rapport à AMBL-ITRA.

Essai international de phase IIb, randomisé, ouvert, contrôlé, de non-infériorité. 2 bras à l'essai : POSA oral, AMBL10-POSA. Bras de référence : AMBL-ITRA. Critères d'inclusion : PVVIH ≥18 ans avec une histoplasmose certaine ou probable, modérément sévère, hors forme neurologique, hors coinfection tuberculose ou cryptoccocose. Randomisation 1 :1 :1, stratifiée par centre participant (Guyane : CHC, CHK, CHOG ; et, Brésil : Fiocruz de Rio de Janeiro et Manaus). Critère de jugement principal (CDJP) : mortalité toute cause à M1. Critères secondaires : tolérance, interaction médicamenteuses, pharmacocinétique des azolés, variables clinico-biologiques associées au succès thérapeutique à 3, 6, 9 et 12 mois ; survenue d'IRIS ; analyse cout-efficacité.

Analyse du CDJP en intention de traiter et per-protocole.

Estimation du nombre de sujets nécessaires à 55 par bras soit 165 au total (mortalité à M1 10 %, puissance de 80 %, marge de non-infériorité 15 %, alpha 5 %, perdus de vue 10 %). Suivi sur 12 mois. Période d'inclusion estimée : 24 à 36 mois.

AGENDA Projet présenté à Brasilia en octobre 2023. Obtention d'un contrat d'initiation ANRS en 2024. Dépôt du projet final à l'AAP ANRS générique le 15 septembre 2024.

Cet essai nous permettra d'apporter de nouveaux éléments aux recommandations de traitement de l'histoplasmose. Ce projet ambitieux est une opportunité pour l'ouverture des collaborations France-Brésil sur des enjeux forts de santé publique communs aux pays du bassin amazonien.