Les incrétines, hormones libérées par l’intestin, jouent un rôle essentiel dans la régulation du métabolisme énergétique postprandial. Trente ans se sont écoulés depuis la première démonstration des effets hypoglycémiants de l’hormone intestinale GLP-1 chez les personnes atteintes de diabète de type 2. L’évolution des connaissances fondamentales a d’abord rendu possible l’émergence d’inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) qui limitent l’inactivation du GLP-1 et GIP, prolongeant ainsi leur durée de vie systémique après l’ingestion d’un repas. Elle a été rapidement suivie par l’invention de plusieurs agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP1-RAs) basés sur l’exendine-4 et le GLP-1 natif, disponibles sous forme de formulations à usage s.c. (exénatide, liraglutide, sémaglutide) ou oral (oral sémaglutide). Ils miment (en mieux) l’action du GLP-1 natif pour réduire la glycémie postprandiale en stimulant la sécrétion d’insuline et en inhibant la sécrétion de glucagon. Ils ont aussi le mérite de réduire également le poids corporel en induisant la satiété grâce à leur action centrale, et d’assurer une cardioprotection chez les individus à risque ou avec des problèmes cardiovasculaires préexistants (ce que ne peut faire l’insulinothérapie). Enfin, les efforts de recherche les plus récents ont conduit au développement d’agonistes monomériques capables d’activer des récepteurs incrétines de nature différentes, tels que les agonistes (double-agonistes) des récepteurs GLP-1/glucagon et GLP-1/GIP (tirzépatide) et les agonistes (triple agonistes) des récepteurs GLP-1/GIP/glucagon (rétatrutide). Les dernières études cliniques disponibles ont montré des effets de ces nouveaux agonistes sans précédent sur la réduction de l’hyperglycémie et du poids corporel. Elles renforcent aussi la crédibilité d’une application plus étendue (au-delà du diabète de type 2) de cette nouvelle classe de médicaments, pour le traitement d’autres troubles métaboliques, tels que l’obésité, la NAFLD, les maladies cardiovasculaires et la neurodégénérescence.

Incretins are hormones released from the gut that play a vital role in regulating postprandial metabolism. It has been 30 years since the first demonstration of the glucose-lowering effects of GLP-1 in people with type 2 diabetes. Here, we review the foundational science that led to an unparalleled development in the pharmacological treatment of diabetes. A first step was achieved by the discovery of inhibitors of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), which prevent the inactivation of GLP-1 and GIP, thereby prolonging their raised levels after meal ingestion. At the same time, several GLP-1 receptor agonists (GLP1-RAs) were engineered. The GLP1-RA used clinically are based on exendin-4 and native GLP-1 and are now available as formulations for daily or weekly s.c. (exenatide, liraglutide, semaglutide) or oral administration (oral semaglutide). They mimic (better effectiveness) the action of native GLP-1 to reduce glucose levels through stimulation of insulin secretion and inhibition of glucagon secretion. They also demonstrated remarkable cardiovascular and weight-regulating benefits, including safety, leading to their prominent inclusion in current treatment recommendations for type 2 diabetes. Exciting advancements continue to emerge as the fundamental research efforts led to the development of monomeric multi-incretin receptor agonists: GLP-1/glucagon and GLP-1/GIP (tirzepatide) dual receptor agonists and GLP-1/GIP/glucagon (retatrutide) triple receptor agonists can achieve more than 20% weight loss in obesity as well as offering superior benefits in diabetes. This review also presents the promise of GLP1-RAs for more extensive application of this new class of drugs, in treating other metabolic disorders such as obesity, NAFLD, cardiovascular diseases and neurodegeneration.