Le rituximab (RTX) permet une efficacité à long terme dans le contrôle de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Parmi les facteurs associés à l’échec du RTX Fig.nt, la présence d’anticorps antimédicaments (ADAb) survenant chez 30 % des patients et associés à une réponse plus faible. Un autre facteur associé à la non-réponse est la déplétion tissulaire incomplète. Étant donné que la déplétion tissulaire est principalement liée à la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP) par les macrophages, nous nous sommes concentrés sur CD47, une molécule exprimée sur toutes les cellules B qui fournit un signal « ne me mangez pas » aux macrophages. Nous avons émis l’hypothèse que l’augmentation de l’expression de CD47 sur les lymphocytes B pourrait diminuer l’efficacité du RTX en diminuant la déplétion des lymphocytes B chez les patients atteints de PR.

Les patients atteints de PR traités par RTX de la cohorte prospective ABIRISK qui visait à identifier les facteurs influençant les anticorps antimédicaments ont été inclus. De la cytométrie en flux a été effectuée avant traitement par RTX pour évaluer l’expression de CD47 sur les cellules B. La réponse au RTX a été définie par une réponse EULAR bonne ou modérée et un delta DAS 28 à 6 mois. Les ADAb ont été mesurés à l’aide d’un test MSD précédemment publié et développé pour l’étude ABIRISK. Des macrophages dérivés de monocytes (MDM) ont été obtenus après culture avec du sérum humain. Un test de phagocytose entre des lymphocytes B marqués au CFSE et MDM en présence de RTX±anticorps anti-CD47 a été réalisé pour étudier l’impact de CD47 sur la capacité de RTX à induire l’ADCP.

Contrairement à notre hypothèse, l’expression de CD47 sur les lymphocytes B était significativement plus faible chez les non-répondeurs au rituximab (Fig. 1A). Un faible taux de CD47 sur les lymphocytes B était associé à la présence d’ADAb (Fig. 1B) et nous avons confirmé que les ADAb étaient associés à une réponse clinique plus faible au RTX à 6 mois (Fig. 1C). Étant donné que les ADAb sont associés à un faible taux de CD47, nous avons émis l’hypothèse que les ADAb pourraient être favorisés par une phagocytose accrue des complexes lymphocytes B/RTX conduisant à la présentation d’épitopes du RTX par les macrophages pour stimuler les lymphocytes T anti-RTX, puis les lymphocytes B anti-RTX conduisant à une production d’ADAb par les plasmocytes. Nous avons confirmé cette hypothèse puisque la phagocytose des complexes lymphocytes B/RTX par les macrophages dérivés de monocytes était augmentée en présence d’anti-CD47 et de RTX par rapport à une condition avec du RTX seul et à une condition contrôle avec des IgG polyvalentes.

La phagocytose des lymphocytes B par les macrophages, induite par RTX, est augmentée lorsque l’expression de CD47 est faible sur les lymphocytes B cibles. Mais plutôt que d’entraîner une réponse accrue au RTX en augmentant la déplétion des lymphocytes B, elle est associée à des niveaux plus élevés d’ADAb entraînant une réponse plus faible au RTX chez les patients atteints de PR.