Une altération de l’élimination des cellules mourantes par les macrophages, par efferocytose, contribue à un défaut de résolution de l’inflammation, et cette altération semble commune a différentes pathologies inflammatoires chroniques dont la polyarthrite rhumatoïde (PR). Ainsi, restaurer cette fonction dans les macrophages « pathologiques » afin de réenclencher la résolution de l’inflammation et la réparation tissulaire représente une approche thérapeutique attractive dans le traitement de la PR. Dans cet optique, nous avons évalué les propriétés thérapeutiques d’un sécrétome autologue résolutif dans un modèle pré-clinique et sur des cellules de patients PR.

Les macrophages ont été différenciés en présence de M-CSF pendant 7jours à partir de cellules mononucléées circulantes (PBMC) de souris arthritiques, avec ou sans traitement standard, de patients PR ou de volontaires sains (VS) (NCT02839278). La capacité d’efferocytose des macrophages a été évaluée par cytométrie en flux. Les sécrétomes issus des cultures d’efferocytose ont été récoltés et filtrés (0,22μm). Les sécrétomes murins ont été évalués dans le modèle d’arthrite induite au collagène (CIA) par évaluation du score clinique suivi pendant 10jours. Les sécrétomes humains ont été caractérisés par dosage multiplex et analyse lipidomique, et leurs activités par un test d’inhibition de l’activation monocytaire.

Les sécrétomes résolutifs autologues obtenus des macrophages de souris CIA (MRTCIA) permettent de contrôler de l’activité de la maladie après une seule injection (Figure 1a,b) et de façon drastiquement supérieure au méthotrexate (MTX) (Figure 1a-c). De plus, l’activité thérapeutique des sécrétomes n’est pas influencée par les traitements conventionnels MTX±corticoïdes (Figure 1a-c). Ces effets thérapeutiques sont dépendants de la reprogrammation des macrophages aux capacités d’efferocytose accrues, d’une inhibition de l’activation des monocytes et d’une augmentation des lymphocytes Treg (données non présentées), confirmant le réengagement de la résolution de l’inflammation. L’analyse des sérums de patients PR (N=35) confirme le profil inflammatoire avec des taux élevés de cytokines pro-inflammatoires (TNF-a, IL-6, IL-8, IL-1β et IL-12) et de médiateurs lipidiques dérivés des acides gras omega-3, comparés aux VS (n=31). Les monocytes et cellules dendritiques circulants des patients PR présentent une expression élevée de CD40. Cependant, sortis de leur environnement inflammatoire, les macrophages dérivés des monocytes sanguins démontrent des capacités d’efferocytose comparables à celles des VS, et plus particulièrement leurs sécrétomes d’efferocytose présentent une activité inhibitrice de l’activation monocytaire équivalente à celle des sécrétomes de VS (Figure 2).

Ces données pré-cliniques et translationnelles montrent le potentiel thérapeutique jusqu’à présent non décrit des sécrétomes résolutifs autologues afin de contrôler l‘activité de la maladie. Cette approche continue donc son développement comme traitement de nouvelle génération/bDMARDs dans la PR dans un essai clinique programmé en 2025.