L’hepcidine est un peptide principalement hépatique, régulateur central du métabolisme du fer et protecteur contre la perte osseuse en situation d’hémochromatose. Néanmoins, plusieurs études ont mis en évidence une production extra-hépatique d’hepcidine, dans des tissus périphériques. Cette production tissulaire périphérique joue un rôle pro-inflammatoire en participant à la réponse antimicrobienne dans le rein et la peau [1Houamel D., et al. J Am Soc Nephrol 2016 ;  27 : 835-846 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références] et en contribuant au recrutement des neutrophiles dans le psoriasis [2Abboud E., et al. Nat Commun 2024 ;  15 : 6718

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En condition inflammatoire, la signalisation IL-6/JAK1-2/STAT3 régule la production d’hepcidine. Cette voie intervenant également dans la physiopathologie des arthrites, telles que la polyarthrite rhumatoïde (PR), nous avons souhaité évaluer si, dans un contexte d’arthrite, l’hepcidine est induite localement au sein de l’articulation et si elle module la synovite et les mécanismes de destruction ostéo-articulaire.

La production et le rôle de l’hepcidine dans l’arthrite a été déterminé à partir de prélèvements humains provenant de patients atteints de PR, rhumatisme psoriasique (RPso) et arthrose (Ar). La présence du peptide a été évaluée dans la membrane synoviale et le liquide synovial, respectivement par immunofluorescence et par LC-MS/MS (chromatographie liquide couplée à de la spectrométrie de masse), tandis que l’expression génique a été mesurée dans les différents types cellulaires présents dans le liquide synovial par RT-PCR. Afin de mimer l’infiltrat inflammatoire synovial, des cellules mononucléées du sang périphérique ont été stimulées avec des liquides synoviaux de patients atteints d’arthrite en présence de différents inhibiteurs thérapeutiques, pour comprendre le rôle spécifique des cytokines arthritogènes dans la production articulaire d’hepcidine. Afin d’étudier le rôle fonctionnel de l’hepcidine dans l’inflammation articulaire et le remodelage osseux inflammatoire, nous avons évalué l’impact in vitro de son ajout sur des cultures d’ostéoclastes dérivés de monocytes (ostéoclastogenèse) et sur un explant synovial et des fibroblastes de PR (expression de médiateurs inflammatoires).

Nous avons pu confirmer la présence d’hepcidine à la fois dans la membrane synoviale (Figure 1) et dans le liquide synovial de patients atteints d’arthrite (Figure 2). Cette hepcidine locale, produite par les cellules immunitaires mononucléées, principalement par les monocytes, est induite par l’environnement inflammatoire de l’articulation. Des médiateurs locaux, dépendant de la voie JAK-STAT tels que l’IL-6 et d’autres tels que l’IL-17 et le M-CSF, sont responsables de cette production (Figure 3). Cette hepcidine diminue la différenciation des ostéoclastes et pourrait ainsi avoir un rôle protecteur sur la destruction osseuse inflammatoire. Cependant, le niveau d’hepcidine articulaire est également corrélé au pourcentage de neutrophiles dans l’articulation et est impliqué dans la production de CXCL1 (chimiokine attractante de ces neutrophiles) par les fibroblastes, participant ainsi potentiellement à l’infiltrat inflammatoire.

Le potentiel effet modulateur de l’hepcidine dans l’arthrite et la perte osseuse inflammatoire, devra être confirmé in vivo en modèle murin et évalué dans d’autres formes d’arthrite (septique, microcristalline).

L’hepcidine est produite localement dans l’articulation en conditions inflammatoires et pourrait moduler l’inflammation et le remodelage osseux de l’arthrite.