La dysplasie fibreuse des os (DF) est une maladie osseuse rare due à mutation du gène GNAS, à l’origine d’une activation constitutive de la voie de signalisation Gαs et d’une production incontrôlée d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) dans les cellules mutées. L’amélioration des connaissances scientifiques sur la physiopathologie de la maladie et l’identification de cibles moléculaires est nécessaire afin de pallier l’absence de traitement curatif disponible. L’autotaxine (ATX) est une glycoprotéine produite par les ostéoblastes et ostéoclastes. Grâce à l’hydrolyse de la lysophosphatidyl-choline (LPC) en l’acide lysophosphatidique (LPA), l’ATX module la formation et l’homéostasie osseuse. Nos travaux préliminaires ont suggéré que la production d’ATX par les ostéoblastes était stimulée par l’AMPc et la voie Gαs et notamment, par la parathormone (PTH), hormone dont l’effet anabolique osseux est médié par l’activation de la voie Gαs. Notre objectif était ainsi de démontrer in vitro l’activité potentielle d’un d’axe de régulation PTH/Gαs/ATX et la surexpression de l’ATX dans la DF chez la souris, puis dans la DF humaine.

Une quantification de l’expression génique (RT-qPCR) et protéique (Western Blot) de l’ATX a été effectuée dans les cultures d‘ostéoblastes murins primaires et dans la lignée murine MC3T3 après traitement par placebo ou stimulateurs de la voie Gαs (PTH, Forskoline, IBMX). La protéine ATX a été recherchée par immunohistochimie avec un anticorps monoclonal anti-ATX au sein de lésions osseuses de DF issues du modèle murin de DF (souris transgénique GsαR201C). Une comparaison de l’ATX circulante évaluée en ELISA a été réalisée entre 63 patients DF et leurs témoins appariés sur l’âge et le sexe, dans la cohorte GNAS-AUTAX (NCT04671719) par un test de Mann-Whitney. L’association entre l’ATX circulante et les principaux paramètres osseux a été recherchée par une corrélation de Spearman (logiciel R®). Enfin, l’expression génique d’ATX a été quantifiée en RT-qPCR dans les cultures primaires d’ostéoblastes mandibulaires issus d’explants osseux de lésions de patients atteints de DF et de témoins (DC-2014-2262).

Dans les deux types d’ostéoblastes murins, l’activation de la voie Gαs et l’AMPc a entraîné une élévation de l’expression génique et protéique d’ATX. La présence de mastocytes exprimant l’ATX a été détectée au sein du tissu osseux dysplasique des vertèbres de la queue des souris GsαR201C, mais n’a pas été retrouvée chez les souris témoins. De la même façon que chez la souris, l’expression génique d’ATX était significativement augmentée dans les ostéoblastes des patients DF (n=7), en comparaison aux témoins (n=7), (p≤0,05, Mann-Whitney). Dans la cohorte GNAS-AUTAX, l’ATX circulante était similaire chez les 48 adultes DF et 15 enfants DF et leurs témoins respectifs, suggérant une régulation locale et non systémique de l’ATX. Cependant, une corrélation entre les concentrations d’ATX et de PTH (ng/L) a été retrouvée chez les 15 enfants DF de la cohorte (p=0,01 et r=0,64, Spearman).

L’ATX, en tant que gène cible de l’AMPc et de la voie Gαs, pourrait être une cible potentielle dans la physiopathologie de la DF et ouvre de nouvelles pistes thérapeutiques. La découverte d’un afflux mastocytaire au sein des lésions de DF, représente également une nouvelle piste de recherche, dans cette maladie non curable.