Le syndrome VEXAS est une maladie monogénique causée par des mutations acquises du gène UBA1 dans les cellules progénitrices hématopoïétiques. Il se présente sous la forme de manifestations inflammatoires, impliquant fréquemment la peau, les poumons et l’appareil musculosquelettique, associées à des anomalies des lignées hématopoïétiques. La myélodysplasia-cutis (MDS-cutis), récemment décrite, est une manifestation cutanée des myélodysplasies (MDS) dans laquelle les cellules myélodysplasiques infiltrent la peau. Dans les deux cas, les lésions cutanées sont dues à l’infiltration de cellules myéloïdes clonales et peuvent cliniquement et histologiquement ressembler au syndrome de Sweet, une dermatose neutrophilique polyclonale réactionnelle.

L’objectif de cette étude était de décrypter les mécanismes inflammatoires sous tendant ces trois dermatoses myéloïdes en les comparant à des peaux de sujets sains et à la leukemia-cutis (LC), une manifestation cutanée de la leucémie aiguë myéloïde par infiltration de blastes dans la peau. Pour répondre à cet objectif, nous avons réalisé une analyse en séquençage ARN (ARN-seq) de peaux lésionnelles de VEXAS, MDS-cutis, syndrome de Sweet idiopathique comparés à des lésions de leukemia-cutis, une maladie clonale maligne par infiltration de blastes dans la peau, et à de la peau de contrôle sains.

L’analyse en ARN-seq révélait des profils transcriptomiques très proches entre les lésions cutanées de MDS-cutis et de VEXAS, fortement influencés par la voie des interférons et des cytokines inflammatoires. Nous avons mis en évidence un environnement inflammatoire commun entre la MDS-cutis, le syndrome VEXAS et le syndrome de Sweet idiopathique, principalement médié par une réponse immunitaire de type I et dirigée par l’interféron γ. À l’inverse, les lésions de leukemia-cutis présentaient un profil spécifique, très différents de celui des 3 autres dermatoses myéloïdes non néoplasiques, marqué par une forte activation du cycle cellulaire.

Cette signature inflammatoire commune entre VEXAS, MDS-cutis et syndrome de Sweet représente une cible thérapeutique potentielle pour les patients présentant des formes résistantes aux traitements conventionnels comme les corticoïdes. Plusieurs médicaments visant la voie des interférons ont été développés, au premier rang desquels les anti-JAK mais également les anti-TYK2 ou anti-IFNAR1, qui pourraient représenter une option thérapeutique prometteuse chez ces malades.

Nos résultats suggèrent que le syndrome de VEXAS, la MDS-cutis et le Sweet idiopathique ont des signatures inflammatoires proches et que le ciblage de la voie des interférons, pour lequel il existe de nombreuses molécules, pourrait être efficace dans les formes sévères ou résistantes.