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Genotypic and phenotypic characterisation of respiratory syncytial virus after nirsevimab breakthrough infections: a large, multicentre, observational, real-world study - 15/10/24

Doi : 10.1016/S1473-3099(24)00570-X 
Slim Fourati, ProfPhD a, b, c, , Alawiya Reslan, PhD d, e, Jérome Bourret, PhD e, Jean-Sébastien Casalegno, MD f, Yannis Rahou d, e, Lionel Chollet, MD g, Sylvie Pillet, PhD h, Pauline Tremeaux, PhD i, Nefert Candace Dossou, PharmD j, Elyanne Gault, ProfPhD d, k, Maud Salmona, PhD l, Berthe-Marie Imbert-Marcille, ProfPhD m, Audrey Mirand, PhD n, Sylvie Larrat, PhD o, Alice Moisan, PhD p, Stéphane Marot, PhD q, Aurélie Schnuriger, PhD r, Nicolas Veyrenche, PhD s, Ilka Engelmann, MD t, Lynda Handala, PhD u, Amandine Henry, PharmD v, Valentin Stephan, PharmD w, Ségolène Brichler, PhD x, Véronique Avettand-Fenoel, ProfPhD y, Nael Zemali, MD z, Caroline Lefeuvre, PharmD aa, Charlotte Pronier, PhD ab, Luc Deroche, PharmD ac, Marie-Christine Jaffar-Bandjee, PhD ad, Lina Mouna, PhD ae, Catherine Francois af, Alexandre Regueme, PharmD ag, Cédric Hartard, PhD ah, Sylvie Rogez, ProfPhD ai, Floriane Gallais, PhD aj, Arnaud Ly a, Christophe Rodriguez, ProfPhD a, b, c, Georges Dos Santos, PhD ak, Etienne Simon-Loriere, PhD al, Olivier Schwartz, ProfPhD am, Julian Buchrieser, PhD am, Jean-MiIchel Pawlotsky, ProfPhD a, b, c, Frédéric Lemoine, PhD e, an, Etienne Audureau, PhD b, ao, Marie-Anne Rameix-Welti, Prof k,
on behalf of the

POLYRES investigators

  Investigators listed at the end of the Article
Naël Zemali, Sonia Burrel, Alice Moisan, Zakasoa-Mbololona Zavaoarisaina, Romain Legros, Boris Derman, Vincent Pargny, Hortense Petat, Jean-Christophe Plantier, Véronique Avettand-Fenoel, Salim Ferrani, Jérome Guinard, Clémence Guillaume, Gilbert Mchantaf, Victoria Marie, Laurent Bret, Fabien Lesne, Anthony de Oliveira, Alexandre Regueme, Kazali Alidjinou, Lionel Chollet, Vincent Gardan, Ségolène Brichler, Loic de Pontual, Camille Aupiais, Stéphane Marot, Aurélie Schnuriger, Marine Perrier, Pierre Jatteau, Djeneba Fofana, Théophile Cocherie, Elisa Teyssou, Cathia Soulié, Vincent Calvez, Sylvie Larrat, Anne Faisant, Guillaume Mortamet, Caroline Tournegros, Mohamed Habib, Sylvie Pillet, Aymeric Cantais, Franck Zekre, Thomas Bourlet, Oulfa Boussetta-Charfi, Sara Chenafi-Adham, Eva Gleizes, Cédric Hartard, Caroline Lefeuvre, Elise Bouthry, Lina Mouna, Fairly Warnakulasuriya, Quentin Le Hingrat, Marie-Christine Jaffar, Diana Heaugwane, Benjamin Azemar, Nicolas Mnemosyme, Laurent Souply, Catherine François, Sandrine Castelain, Cinthia Rames, Arnaud Bécourt, Ilka Engelmann, Eric Jeziorski, Vincent Foulongne, Steven Henry, Léa Domitien, Lynda Handala, Catherine Gaudy-Graffin, Agathe Crémadés, Amandine Henry, Alessandra Pennisi, Maud Salmona, Jérôme Le Goff, Sarah Mafi, Audrey Gabassi, Marie-Laure Néré, Stéphane Bonacorsi, Naim Ouldali, Senhaji Rachik Abdeljalil, Marie-Anne Rameix-Welti, Alawyia Reslan, Yannis Rahou, Jérome Bourret, Frédérique Lemoine, Kévin Da Silva, Samar Berreira Ibraim, Emilie Yab, Vincent Enouf, Flora Donati, Matthieu Prot, Banujaa Jeyarajah, Etienne Simon-Loriere, Nefert Candace Dossou, Astrid Vabret, Slim Fourati, Christophe Rodriguez, Jean-Michel Pawlotsky, Pierre Cappy, Alexandre Soulier, Mohamed Ader, Sarah Seng, Arnaud Ly, Pierre-André Natella, Etienne Audureau, Georges Dos Santos, Laurence Fagour, Anne-Julie Schapira, Olivier Flechelles, Luc Deroche, Nicolas Leveque, Claire Morton Fauche, Berthe-Marie Imbert, Louise Castain, Audreay Rodallec, Justine Sourice, Christele Gras-le Guen, Anne Chauvire-Drouard, Elyanne Gault, Frédérique Moreau, Claire Deback, Floriane Gallais, Morgane Solis, Valentin Stephan, Léa Pilorgé, Sophie Vallet, Léa Gaitan, Sylvie Rogez, Audrey Mirand, Cecile Henquell, Charlotte Pronier, Vincent Thibault, Pauline Trémeaux, Isabelle Claudet, Mélanie Pucelle, Laetitia Staes, Camille Vellas, Romain Carcenac, Nicolas Veyrenche, Jean-sébastien Casalegno, Alexandre Gaymard, Jose Kombou, Antonin Bal, Stanislas Ogoudjobi

a Department of Virology, Hôpitaux Universitaires Henri Mondor, AP-HP, Créteil, France 
b Université Paris-Est-Créteil, Créteil, France 
c INSERM U955, Team Viruses, Hepatology, Cancer, Créteil, France 
d M3P, UMR 1173 (2I), INSERM, Université de Versailles St Quentin, Université Paris Saclay, Paris, France 
e M3P Centre National de Référence Virus des Infections Respiratoire Institut Pasteur Université Paris Cité, Paris, France 
f Laboratoire de Virologie, Institut des Agents Infectieux, Centre de Biologie et Pathologie Nord, Hôpital de la Croix-Rousse, Hospices Civils de Lyon, Lyon France, France 
g Laboratoire de Biologie Médicale Centre Hospitalier Intercommunal de Toulon, Toulon, France 
h Service des Agents Infectieux et d’Hygiène-Plateau de Biologie Hôpital Nord-CHU de Saint-Etienne, France, Saint-Etienne, France 
i Laboratoire de Virologie, CHU Toulouse, France, Toulouse France, France 
j Normandie, INSERM, Normandie Univ, DYNAMICURE UMR1311, CHU Caen, Department of Virology, Caen, France 
k Virology Department, Hôpital Ambroise Paré, Paris, France 
l Virology Department, Hôpital Saint Louis, INSIGHT U976, INSERM, Université Paris-Cité, Paris, France 
m Virology department, CHU de Nantes, Nantes, France 
n Virology Department, CHU de Clermont-Ferrand, Clermond-Ferrand, France 
o Université Grenoble Alpes, Laboratoire de Virologie, Institut de Biologie-Pathologie, Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes, Grenoble, France 
p Université Rouen Normandie, Université de Caen Normandie, INSERM, Normandie Université, DYNAMICURE UMR 1311, CHU Rouen, Department of Virology, Rouen, France 
q Sorbonne Université; APHP Virologie Pitié-Salpêtrière, Paris Ile de France, France 
r Sorbonne Université, APHP Virologie St Antoine, Tenon, Trousseau, Paris Ile de France, France 
s Virology Department, Hôpital Necker, Enfants Malades, Paris, France 
t Pathogenesis and Control of Chronic and Emerging Infections, Université Montpellier, INSERM, Établissement Français du Sang, CHU Montpellier, Montpellier, France 
u Virology Unit, Department of Bacteriology, Virology and Hospital Hygiene, University Hospital of Tours, Tours, France 
v Laboratoire de Biologie Médicale, Microbiologie, CH Victor Dupouy, Argenteuil, France 
w Virology Department, CHRU de Brest, Brest, France 
x Service de Microbiologie Clinique, CHU Avicenne, AP-HP, Bobigny, Bobigny, France 
y CHU Orléans, Virologie, Orléans, France 
z CHU de Bordeaux, Service de Virologie, Bordeaux, France 
aa Laboratoire de Virologie, CHU Angers, Angers, France 
ab Virology Department, CHU de Rennes, Rennes, France 
ac Virology Department, CHU de Poitiers, Poitiers, France 
ad CNR Associé des Virus Respiratoires, laboratoire Microbiologie, Hôpital Félix Guyon CHU Réunion, La Réunion, France 
ae Virology Department, Hôpital Paul Brousse, INSERM U1193, AP-HP, Université Paris Saclay, Paris, France 
af Laboratoire de Virologie, Centre de Biologie Humaine-CHU Amiens, Université Picardie Jules Verne, Amiens, France 
ag Université Lille, CHU de Lille, Laboratoire de Virologie ULR3610, Lille, France 
ah Laboratoire de Virologie, CHRU de Nancy Brabois, Université de LorraineVandœuvre-lès-Nancy, France 
ai Virology Department, CHU de Limoges, Limoges, France 
aj Virology Department, CHU de Strasbourg, Strasbourg, France 
ak Microbiology Department CHU de Martinique, La Martinique, France 
al Evolutionary Genomics of RNA Viruses, Institut Pasteur, Université Paris Cité, Paris, France 
am Virus and Immunity Unit, Institut Pasteur, Université Paris Cité, Paris, France 
an Bioinformatics and Biostatistics Hub, Institut Pasteur, Université Paris Cité, Paris, France 
ao Clinical Research Unit Mondor, Hôpitaux Universitaires Henri Mondor, AP-HP, IMRB INSERM U955, Team CEpiA, Créteil, France 

* Correspondence to: Prof Slim Fourati, Department of Virology, Hôpitaux Universitaires Henri Mondor, AP-HP, Créteil, France Department of Virology Hôpitaux Universitaires Henri Mondor AP-HP Créteil France ** Prof Marie-Anne Rameix-Welti, M3P, Institut Pasteur, UMR 1173 (2I), INSERM, Université de Versailles St Quentin, Université Paris Saclay, Université Paris Cité, Paris, France M3P, Institut Pasteur UMR 1173 (2I), INSERM Université de Versailles St Quentin Université Paris Saclay Université Paris Cité Paris France
Sous presse. Épreuves corrigées par l'auteur. Disponible en ligne depuis le Tuesday 15 October 2024

Summary

Background

Nirsevimab, a long-acting monoclonal antibody, has been approved for the prevention of respiratory syncytial virus (RSV) infection in infants. In France, more than 210 000 single doses were administered in infants younger than 1 year during the 2023–24 season. In this context, the selection and spread of escape variants might be a concern. Here, we aimed to characterise RSV associated with breakthrough infection.

Methods

We did a multicentre, national, observational study in France during the 2023–24 RSV season in RSV-infected infants (aged <1 year) who either received or did not receive a dose of nirsevimab before their first RSV season. We excluded infants with insufficient information about nirsevimab treatment or without parental consent. We used respiratory samples collected in each laboratory for full-length RSV RNA sequencing to analyse changes in the nirsevimab binding site Ø. We tested clinical RSV isolates for neutralisation by nirsevimab. We analysed F candidate substitutions by fusion-inhibition assay.

Findings

Of the 695 RSV infected infants, we analysed 545 (78%) full-length RSV genome sequences: 260 (48%) from nirsevimab-treated breakthrough infections (236 [91%] RSV-A and 24 [9%] RSV-B) and 285 (52%) from untreated RSV-infected infants (236 [83%] RSV-A and 49 [17%] RSV-B). Analysis of RSV-A did not reveal any substitution in site Ø known to be associated with resistance to nirsevimab. Two (8%) of 24 RSV-B breakthrough infections had resistance-associated substitutions: F:N208D (dominant resistance-associated substitution) and a newly described F:I64M plus F:K65R combination (minority resistance-associated substitution), both of which induced high levels of resistance in the fusion-inhibition assay.

Interpretation

This study is, to the best of our knowledge, the largest genotypic and phenotypic surveillance study of nirsevimab breakthrough infections to date. Nirsevimab breakthrough variants remain very rare despite the drug’s widespread use. The detection of resistance-associated substitutions in the RSV-B F protein highlights the importance of active molecular surveillance.

Funding

ANRS Maladies Infectieuses Emergentes and the French Ministry of Health and Prevention.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

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