Le norfludiazépam (également connu sous le nom de norflurazépam ou N-desalkylflurazépam) est une benzodiazépine de synthèse à longue demi-vie apparue sur le marché clandestin en 2017 d’après l’EMCDDA. C’est également le métabolite de plusieurs benzodiazépines commercialisées en Europe (midazolam, quétiazépam, flurazépam). À la connaissance des auteurs, aucun cas d’intoxication n’a été décrit auparavant avec ce composé. Nous rapportons ici un cas d’intoxication aiguë, d’origine inconnue, par le norfludiazépam.

La patiente était une femme de 68ans ayant des antécédents de pancréatite nécrosante idiopathique aiguë et souffrant de surpoids (1,57 m, 71,5kg). Son mari a appelé les secours car elle était somnolente depuis le réveil. À son arrivée aux urgences, sa saturation en oxygène était de 90 %. Son Score de Glasgow (GCS) était de 10, avec un myosis bilatéral. Aucune anomalie motrice n’a été constatée, mais elle était incapable d’effectuer la manœuvre de Mingazzini, ce qui indique une faiblesse musculaire globale. Les examens cliniques complémentaires n’ont révélé aucune anomalie cérébrale. La patiente a été placée sous oxygénothérapie (3L) et un test au flumazénil de 0,5mg a été effectué, permettant à la patiente de passer d’un GCS=10 à 14, suggérant une intoxication aux benzodiazépines. Elle a été transférée en service de médecine interne et est restée hospitalisée pendant 6jours. Durant son hospitalisation, elle est restée dépendante à l’oxygène (2L d’O₂). Une consultation psychiatrique a été réalisée, le psychiatre n’a pas diagnostiqué de signes de décompensation clinique majeure (anxiété, schizophrénie, trouble de l’humeur, etc.), et le risque suicidaire a été considéré comme faible. À sa sortie de l’hôpital, la patiente souffrait d’une amnésie antérograde. Ne pouvant expliquer cette intoxication aiguë, l’équipe médicale lui a conseillé de porter plainte, ce qu’elle n’a jamais fait.

Trois échantillons de sang ont été prélevés pendant l’hospitalisation pour analyse toxicologique : J0, J+2 et J+5. Pour chaque échantillon sanguin ont été réalisés i) un dépistage immunologique du paracétamol, des antidépresseurs tricycliques et des benzodiazépines à l’aide d’un test EMIT (Atellica®, Siemens) et ii) un dépistage toxicologique non ciblé par LC-HRMS (spectromètre de masse Orbitrap Exploris 120, ThermoFisher Scientific) selon une méthode déjà publiée [1Becam J., Pelissier-Alicot A.L., Doudka N., Richez M., Solas C., Fabresse N. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2023 ;  30 (1224) : 123739

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le norfludiazépam, l’hydroxyzine et la cétirizine ont été quantifiés à l’aide de la même méthode analytique.

Les résultats du dépistage EMIT étaient positifs pour les benzodiazépines dans les 3 échantillons (J0, J+2 et J+5). Le dépistage toxicologique par LC-HRMS a montré la présence de concentrations toxiques d’hydroxyzine à J0 (J0=245 ng/mL, J+2=60 ng/mL, J+5=9 ng/mL), ainsi que la présence de son principal métabolite, la cétirizine (J0=700 ng/mL, J+2=147 ng/mL, J+5<5 ng/mL). Aucune benzodiazépine disponible en France n’a été détectée, mais un screening non ciblé a montré la présence de norfludiazépam dans les 3 échantillons aux concentrations suivantes : J0=1330 ng/mL, J+2=945 ng/mL et J+5=780 ng/mL. La demi-vie calculée sur la base de la constante d’élimination (Kel) pour un modèle monocompartimental était de 157h (J0 à J+5).

Les auteurs présentent ici le premier cas d’intoxication au norfludiazépam associée à une intoxication à l’hydroxyzine. Des concentrations supérieures à 500 ng/mL de norfludiazépam peuvent être toxiques [2 Clarke's isolation and identification of drugs  Londres: Pharmaceutical Press (1986). 

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le norfludiazépam est également le métabolite de plusieurs benzodiazépines : midazolam, quétiazépam, flurazépam ; l’absence de ces composés ainsi que du N1-hydroxyéthylnorflurazépam dans les 3 échantillons de plasma suggère une absorption directe du composé [3Moosmann B., Bisel P., Westphal F., Wilde M., Kempf J., Angerer V., Auwärter V. Drug Test Anal 2019 ;  11 : 541-549 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La demi-vie d’élimination du norfludiazépam varie de 40h à 150h, ce qui est proche de la demi-vie calculée (157h) et cohérent avec l’hospitalisation prolongée de la patiente [4Greenblatt D.J., Divoll M., Abernethy D.R., Locniskar A., Shader R.I. Pharmacology 1983 ;  27 (Suppl. 2) : 70-75 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La patiente n’a pas déclaré avoir pris de l’hydroxyzine et n’a pas manifesté d’intention suicidaire, ce qui suggère un empoisonnement accidentel ou un empoisonnement délibéré par un tiers. À la suite de cet événement, lors des consultations avec son médecin traitant, la patiente a déclaré n’en avoir aucun souvenir et a réitéré son souhait de ne pas porter plainte.

Le norfludiazépam, benzodiazépine de synthèse, peut induire une intoxication aiguë sévère et prolongée. À la connaissance des auteurs, il s’agit du premier cas décrit dans la littérature actuelle.