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Inhibition of angiogenesis by the secretome from iPSC-derived retinal ganglion cells with Leber's hereditary optic neuropathy-like phenotypes - 21/08/24

Doi : 10.1016/j.biopha.2024.117270 
Shih-Yuan Peng a, 1, Chih-Ying Chen a, 1, Hsin Chen a, b, 1, Yi-Ping Yang a, d, 1, Mong-Lien Wang a, d, Fu-Ting Tsai a, Chian-Shiu Chien e, Pei-Yu Weng a, En-Tung Tsai a, I-Chieh Wang a, Chih-Chien Hsu f, Tai-Chi Lin f, De-Kuang Hwang f, Shih-Jen Chen f, Shih-Hwa Chiou a, c, f, g, , Chuan-Chin Chiao b, , Yueh Chien a,
a Department of Medical Research, Taipei Veterans General Hospital, Taipei 11217, Taiwan, ROC 
b Institute of Molecular Medicine, National Tsing Hua University, Hsinchu 300044, Taiwan, ROC 
c Institute of Pharmacology, School of Medicine, National Yang Ming Chiao Tung University, Taipei 11221, Taiwan, ROC 
d Institute of Food Safety and Health Risk Assessment, School of Pharmaceutical Sciences, National Yang-Ming Chiao Tung University, Taipei 11221, Taiwan, ROC 
e Institute of Physiology, National Yang Ming Chiao Tung University, Taiwan, ROC 
f Department of Ophthalmology, Taipei Veterans General Hospital, Taipei 112201, Taiwan, ROC 
g Genomics Research Center, Academia Sinica, Taipei 11529, Taiwan, ROC 

Corresponding author at: Department of Medical Research, Taipei Veterans General Hospital, Taipei 11217, Taiwan, ROC.Department of Medical Research, Taipei Veterans General HospitalTaipei11217Taiwan, ROC⁎⁎Corresponding authors.

Abstract

The blood supply in the retina ensures photoreceptor function and maintains regular vision. Leber's hereditary optic neuropathy (LHON), caused by the mitochondrial DNA mutations that deteriorate complex I activity, is characterized by progressive vision loss. Although some reports indicated retinal vasculature abnormalities as one of the comorbidities in LHON, the paracrine influence of LHON-affected retinal ganglion cells (RGCs) on vascular endothelial cell physiology remains unclear. To address this, we established an in vitro model of mitochondrial complex I deficiency using induced pluripotent stem cell-derived RGCs (iPSC-RGCs) treated with a mitochondrial complex I inhibitor rotenone (Rot) to recapitulate LHON pathologies. The secretomes from Rot-treated iPSC-RGCs (Rot-iPSC-RGCs) were collected, and their treatment effect on human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) was studied. Rot induced LHON-like characteristics in iPSC-RGCs, including decreased mitochondrial complex I activity and membrane potential, and increased mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and apoptosis, leading to mitochondrial dysfunction. When HUVECs were exposed to conditioned media (CM) from Rot-iPSC-RGCs, the angiogenesis of HUVECs was suppressed compared to those treated with CM from control iPSC-RGCs (Ctrl-iPSC-RGCs). Angiogenesis-related proteins were altered in the secretomes from Rot-iPSC-RGC-derived CM, particularly angiopoietin, MMP-9, uPA, collagen XVIII, and VEGF were reduced. Notably, GeneMANIA analysis indicated that VEGFA emerged as the pivotal angiogenesis-related protein among the identified proteins secreted by health iPSC-RGCs but reduced in the secretomes from Rot-iPSC-RGCs. Quantitative real-time PCR and western blots confirmed the reduction of VEGFA at both transcription and translation levels, respectively. Our study reveals that Rot-iPSC-RGCs establish a microenvironment to diminish the angiogenic potential of vascular cells nearby, shedding light on the paracrine regulation of LHON-affected RGCs on retinal vasculature.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Leber’s hereditary optic neuropathy, Retinal ganglion cells (RGCs), Rotenone, Human umbilical vein endothelial cells, Angiogenesis


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