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Interactions of bosutinib with drug transporters: In vitro and In vivo inhibition of organic cation transporter 2, multidrug and toxin extrusion protein 1, and breast cancer resistance protein by bosutinib - 21/08/24

Doi : 10.1016/j.biopha.2024.117114 
Min-Ji Kang a, 1, Min Ju Kim b, 1, Yunjin Seol a, Ji-Eun Chang c, Kyeong-Ryoon Lee b, d, , Yoon-Jee Chae a, e,
a College of Pharmacy, Woosuk University, Wanju 55338, Republic of Korea 
b Laboratory Animal Resource Center, Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology, Cheongju 28116, Republic of Korea 
c College of Pharmacy, Dongduk Women’s University, Seoul 02748, Republic of Korea 
d Department of Bioscience, University of Science and Technology, Daejeon 34113, Republic of Korea 
e Research Institute of Pharmaceutical Sciences, Woosuk University, Wanju 55338, Republic of Korea 

Correspondence to: Laboratory Animal Resource Center, Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology, Ochang 28116, Republic of Korea.Laboratory Animal Resource Center, Korea Research Institute of Bioscience and BiotechnologyOchang28116Republic of Korea⁎⁎Correspondence to: College of Pharmacy and Research Institute of Pharmaceutical Sciences, Woosuk University, Wanju 55338, Republic of Korea.College of Pharmacy and Research Institute of Pharmaceutical Sciences, Woosuk UniversityWanju55338Republic of Korea

Abstract

Bosutinib has been approved for use in patients with chronic myeloid leukemia. Information regarding the effects of bosutinib on clinically important drug transporters is limited, particularly regarding its inhibitory potency on transporters and in vivo effects. Therefore, we conducted a study investigating the in vitro and in vivo effects of bosutinib on drug transporters. Bosutinib showed moderate or strong inhibitory effects on organic cation transporter 2, multidrug and toxin extrusion protein 1, and breast cancer resistance protein with IC50 values of 0.0894, 0.598, and 10.8 µM, respectively. In vivo experiments in rats showed that bosutinib significantly inhibited organic cation transporter 2 and multidrug and toxin extrusion protein 1, leading to a marked reduction in the renal clearance of metformin and an increase in systemic exposure to metformin. Bosutinib increased systemic exposure to sulfasalazine, a probe substrate of breast cancer resistance protein, by 75 % in rats, highlighting its potential to significantly affect intestinal drug efflux. These quantitative changes suggest that bosutinib may alter the in vivo pharmacokinetics of drugs that are substrates of these transporters, potentially leading to increased drug exposure and enhanced or unexpected pharmacological effects.

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Graphical Abstract




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Keywords : Bosutinib, Organic cation transporter 2, Multidrug and toxin extrusion protein 1, Breast cancer resistance protein, Drug interactions


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Vol 178

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