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Photodynamic therapy offers a novel approach to managing miltefosine-resistant cutaneous leishmaniasis - 23/07/24

Doi : 10.1016/j.biopha.2024.116881 
Fernanda V. Cabral a, Mina Riahi b, Saydulla Persheyev b, Cheng Lian b, Mauro Cortez c, Ifor D.W. Samuel b, , Martha S. Ribeiro a,
a Center for Lasers and Applications, Nuclear and Energy Research Institute (IPEN-CNEN), São Paulo, Brazil 
b Organic Semiconductor Centre, SUPA, School of Physics and Astronomy, University of St Andrews, St Andrews, KY16 9SS, UK 
c Institute of Biomedical Sciences, University of São Paulo (ICB/USP), São Paulo, SP, Brazil 

Correspondence to: North Haugh, St Andrews, Fife, KY16 9SS, UK.North Haugh, St Andrews, FifeKY16 9SSUK⁎⁎Correspondence to: Av. Lineu Prestes, 2242, São Paulo, SP 05508-000, Brazil.Av. Lineu Prestes, 2242São PauloSP05508-000Brazil

Abstract

Cutaneous leishmaniasis (CL) is a neglected disease caused by Leishmania parasites. The oral drug miltefosine is effective, but there is a growing problem of drug resistance, which has led to increasing treatment failure rates and relapse of infections. Photodynamic therapy (PDT) combines a light source and a photoactive drug to promote cell death by oxidative stress. Although PDT is effective against several pathogens, its use against drug-resistant Leishmania parasites remains unexplored. Herein, we investigated the potential of organic light-emitting diodes (OLEDs) as wearable light sources, which would enable at-home use or ambulatory treatment of CL. We also assessed its impact on combating miltefosine resistance in Leishmania amazonensis-induced CL in mice. The in vitro activity of OLEDs combined with 1,9-dimethyl-methylene blue (DMMB) (OLED-PDT) was evaluated against wild-type and miltefosine-resistant L. amazonensis strains in promastigote (EC50 = 0.034 μM for both strains) and amastigote forms (EC50 = 0.052 μM and 0.077 μM, respectively). Cytotoxicity in macrophages and fibroblasts was also evaluated. In vivo, we investigated the potential of OLED-PDT in combination with miltefosine using different protocols. Our results demonstrate that OLED-PDT is effective in killing both strains of L. amazonensis by increasing reactive oxygen species and stimulating nitric oxide production. Moreover, OLED-PDT showed great antileishmanial activity in vivo, allowing the reduction of miltefosine dose by half in infected mice using a light dose of 7.8 J/cm2 and 15 μM DMMB concentration. In conclusion, OLED-PDT emerges as a new avenue for at-home care and allows a combination therapy to overcome drug resistance in cutaneous leishmaniasis.

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Graphical Abstract




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Highlights

A new approach to treating cutaneous leishmaniasis is proposed.
A combination of photodynamic therapy and miltefosine is shown to be effective against drug resistant L. amazonensis.
OLEDs are shown to be novel wearable light sources suitable for at-home care of cutaneous leishmaniasis.
Photodynamic therapy combined with oral miltefosine promotes complete healing.
Photodynamic therapy reduces the miltefosine dose by half, preventing the emergence of drug resistance.

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Keywords : 1,9-dimethyl-methylene blue (DMMB), Leishmania amazonensis, Organic light emitting-diodes (OLEDs), Antimicrobial resistance, Wearable light sources


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