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Nasal brushing molecular endotyping distinguishes patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps with better response to dupilumab - 19/07/24

Doi : 10.1016/j.jaci.2024.05.030 
Kaitlyn Gayvert, PhD a, Martin Desrosiers, MD b, Tanya M. Laidlaw, MD c, Leda P. Mannent, MD d, Kiran Patel, MD e, Julie Horowitz, PhD a, Nikhil Amin, MD a, , Alexandre Jagerschmidt, PhD d, Jennifer D. Hamilton, PhD a, Wei Keat Lim, PhD a, , , Sivan Harel, PhD a, ,
a Regeneron Pharmaceuticals Inc, Tarrytown, NY 
b Centre de Recherche du Centre Hospitalier de l’Université de Montréal, Montreal, Quebec, Canada 
c Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass 
d Sanofi, Chilly-Mazarin, France 
e Sanofi, Cambridge, Mass 

Corresponding author: Wei Keat Lim, PhD, Regeneron Pharmaceuticals Inc, 777 Old Saw Mill River Road, Tarrytown, NY 10591.Regeneron Pharmaceuticals Inc.777 Old Saw Mill River RoadTarrytownNY10591
Sous presse. Épreuves corrigées par l'auteur. Disponible en ligne depuis le Friday 19 July 2024
Cet article a été publié dans un numéro de la revue, cliquez ici pour y accéder

Graphical abstract




Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abstract

Background

There is evidence of pathophysiologic diversity in chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP), but data characterizing the molecular endotypes of CRSwNP and their association with treatment are lacking.

Objective

This study aimed to identify gene signatures associated with CRSwNP endotypes, clinical features, and dupilumab treatment response.

Methods

Nasal brushing samples were collected from 89 patients randomized to dupilumab 300 mg every 2 weeks or placebo in the SINUS-52 trial (NCT02898454). Microarrays were used to identify transcriptional clusters and assess the relationship between gene expression and baseline clinical features and clinical response to dupilumab. Endotype signatures were determined using differential expression analysis.

Results

Two distinct transcriptional clusters (C1 and C2) were identified, both with elevated type 2 biomarkers. At baseline, C2 patients had higher mean Nasal Polyp Score and higher type 2 biomarker levels than C1 patients. At week 24, significant improvements in clinical outcomes (dupilumab vs placebo) were observed in both clusters, although the magnitude of improvements was significantly greater in C2 than in C1, and more C2 patients demonstrated clinically meaningful responses. Gene set enrichment analysis supported the existence of 2 molecular endotypes: C2 was enriched in genes associated with type 2 inflammation (including periostin, cadherin-26, and type 2 cysteine protease inhibitors), while C1 was enriched in genes associated with T cell activation and IL-12 production.

Conclusions

Two distinct gene signatures associated with CRSwNP clinical features were identified; the endotype signatures were associated with clinical outcome measures and magnitude of dupilumab response.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Key words : Chronic rhinosinusitis with nasal polyps, dupilumab, endotype signatures, gene expression, IL-4 receptor α inhibition, transcriptional clusters, transcriptome, type 2 inflammation

Abbreviations used : COPD, CRS, CRSwNP, dFC, GSEA, HRQoL, LMK-CT, logFC, NES, NPS, ROC, SNOT-22, UPSIT


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