The standard treatment of T2–T3 rectal adenocarcinoma is radical proctectomy by total mesorectal excision often combined with some neoadjuvant treatment. To reduce morbidity of this surgery, organ preservation strategy using various combination of radiotherapy, chemotherapy and local excision is gaining interest. Some randomized trials have proven the feasibility of such approaches. The OPERA trial demonstrated, for T2 T3<5cm diameter low-middle rectum, that a contact X-ray brachytherapy boost of 90Gy in three fractions over 4 weeks was able to achieve a planned organ preservation in 81% of patients at 3years with 97% success for tumour smaller than 3cm treated with contact X-ray brachytherapy boost first. To try to expand organ preservation to larger tumours we set up a feasibility trial in T2–T3 tumours using total neoadjuvant treatment and a contact X-ray brachytherapy boost.

The trial was approved by the institutional review board of Nice. Inclusion criteria were operable patients, 75years or less, adenocarcinoma of the low-middle rectum staged T2c-T3N0 larger than 3.5cm and less than 6cm in diameter or T2-T3N1 less than 6cm in diameter. Treatment started in all cases with neoadjuvant chemotherapy associating 5-fluoro-uracile, irinotecan and oxaliplatin (‘folfirinox’ regimen, four to six cycles). In case of good tumour response after four cycles, a contact X-ray brachytherapy boost (delivering 90Gy in three fractions) was given followed by chemoradiotherapy (external beam radiotherapy delivering 50Gy, with concurrent capecitabine). After six cycles if only a partial response (tumour still larger than 3cm) was seen, chemoradiotherapy was given and contact X-ray brachytherapy boost was delivered after that. At the end of this total neoadjuvant treatment a watch and wait strategy was decided in case of clinical complete response or radical proctectomy by total mesorectal excision for partial response.

Between July 2019 and October 2022, 14 patients were included; median age was 66years (range: 51–77years), there were nine male and five female, two T2 N1 tumours, seven T3N0, and five T3N1, all were M0. Median tumour diameter was 40mm (range: 11–50mm); three tumours had a circumferential extension greater than 50%. Seven patients received four folfirinox cycles and seven had six cycles. Contact X-ray brachytherapy boost was given during folfirinox chemotherapy before chemoradiotherapy in 11 patients (and after in three). The tolerance was good, with no grade 4–5 toxicity. The main grade 3 early toxicity was in relation with the folfirinox regimen. A clinical complete response was seen in 12 patients at the end of the total neoadjuvant treatment (85%). All these patients are alive and have preserved their rectum with a mean follow-up time of 17.8months (range: 6–48months) and a good bowel function (low anterior rectal resection syndrome score below 30). The main contact X-ray brachytherapy boost toxicity was radiation ulceration in three patients that usually healed within 6 months, sometimes necessitating hyperbaric oxygen.

The preliminary results of this feasibility study show that early tolerance of these intensive total neoadjuvant treatment is compatible with an acceptable toxicity. The high rate of organ preservation in this intermediate group of T2–T3 tumours is encouraging and is a good argument to start the next randomized TRESOR trial that will aim at achieving a 65% of 3-year survival with organ preservation in this intermediate tumour group.

Le traitement standard de l’adénocarcinome rectal de stade T2–T3 est la proctectomie radicale par excision totale du mésorectum (souvent conjuguée avec un traitement néoadjuvant). Afin de réduire la morbidité de cette chirurgie, une stratégie de préservation d’organe utilisant différentes modalités de radiothérapie, de chimiothérapie et d’excision locale, gagne en intérêt. Certains essais randomisés ont prouvé la faisabilité de telles approches. L’essai OPERA a démontré, pour les tumeurs de stade T2–T3 de moins de 5cm de diamètre dans le tiers inférieur et moyen du rectum, qu’une escalade de dose par contact de 90Gy en trois fractions sur quatre semaines permettait d’atteindre une préservation planifiée chez 81 % des patients à 3 ans, avec un succès de 97 % pour les tumeurs de moins de 3cm traitées en premier avec l’escalade de dose par contact. Pour tenter d’étendre la préservation d’organe à des lésions plus grosses, nous avons mis en place un essai de faisabilité utilisant un traitement néoadjuvant total et un renforcement par escalade de dose par contact.

L’essai a été approuvé par le comité d’examen institutionnel de Nice. Les critères d’inclusion étaient des patients opérables de 75 ans ou moins, atteints d’un adénocarcinome du tiers inférieur et moyen du rectum classé T2c-T3N0 de plus de 3,5cm et moins de 6cm de diamètre, ou T2-T3N1 de moins de 6cm de diamètre. Le traitement a commencé dans tous les cas avec une chimiothérapie néoadjuvante associant le 5-fluoro-uracile, l’irinotécan et l’oxaliplatine (schéma « folfirinox », quatre à six cycles). En cas de bonne réponse tumorale après quatre cycles, un renforcement par escalade de dose par contact (délivrant 90Gy en trois fractions) était administré, suivi d’une chimioradiothérapie (délivrant 50Gy avec l’administration de capécitabine concomitante). Après six cycles, en cas de réponse partielle uniquement (tumeur de plus de 3cm), une chimioradiothérapie était administrée et un renforcement par escalade de dose par contact était délivré après la chimioradiothérapie. À la fin de ce traitement néoadjuvant total, une stratégie d’attente vigilante était décidée en cas de réponse clinique complète, ou une proctectomie radicale par excision totale du mésorectum en cas de réponse partielle.

Entre juillet 2019 et octobre 2022, 14 patients ont été inclus; l’âge médian était de 66 ans (intervalle : 51–77 ans), il s’agissait de neuf hommes et cinq femmes, les cancers étaient de stade T2N1 pour deux, sept de stade T3N0, cinq T3N1, et tous M0. Le diamètre médian de la tumeur était de 40mm (intervalle : 11–50mm). Trois lésions avaient une extension circonférentielle de plus de 50 %. Sept patients ont reçu quatre cycles de folfirinox et sept ont reçu une escalade de dose par contact pendant la chimiothérapie folfirinox, avant la chimioradiothérapie chez 11 patients (et après la chimioradiothérapie chez trois). La tolérance était bonne, sans toxicité de grade 4–5. La toxicité principale précoce de grade 3 était liée au régime folfirinox. Une réponse clinique complète a été observée chez 12 patients à la fin du traitement néoadjuvant total (85 %). Tous ces patients étaient en vie et avaient préservé leur rectum, avec un suivi moyen de 17,8 mois (intervalle : 6–48 mois) et une bonne fonction intestinale (score low anterior rectal resection syndrome<30). La principale toxicité de l’escalade de dose par contact était l’ulcération par radiation chez trois patients, qui guérissait généralement en 6 mois, parfois nécessitant de l’oxygénothérapie hyperbare.

Les résultats préliminaires de cette étude de faisabilité montrent que la tolérance précoce de ce traitement néoadjuvant total intensif est compatible avec une toxicité acceptable. Le taux élevé de préservation d’organe dans ce groupe intermédiaire de tumeurs de stade T2–T3 est encourageant et constitue un argument solide pour lancer le prochain essai randomisé TRESOR, qui visera à atteindre un taux de survie à 3 ans de 65 % avec la préservation d’organe dans ce groupe de tumeurs intermédiaires.