La quête d’un nouveau médicament antiplaquettaire, efficace sans augmenter le risque hémorragique, requiert l’identification d’une voie fortement impliquée dans les processus thrombotiques mais non nécessaire à l’hémostase physiologique. La glycoprotéine VI (GPVI) plaquettaire présente toutes les caractéristiques d’un récepteur jouant un rôle clé dans les thromboses sans être nécessaire à l’hémostase. Cette revue a pour objectif de décrire les étapes qui ont conduit de l’identification, la caractérisation structurale et fonctionnelle de GPVI au développement d’un fragment d’anticorps bloquant thérapeutique, le glenzocimab, évalué comme traitement adjuvant des accidents vasculaires cérébraux ischémiques.

Revue de la littérature.

Les caractéristiques suivantes de GPVI en font une cible idéale pour développer de nouvelles molécules antiplaquettaires dénuées de risque hémorragique : (i) un déficit en GPVI ou des molécules bloquant GPVI n’induisent pas de saignement spontané et n’augmentent pas les saignements provoqués ; (ii) GPVI est un récepteur majeur d’activation plaquettaire ; (iii) les ligands principaux de GPVI sont le collagène exposé par les plaques d’athérosclérose (athéro-thrombose) et la fibrine présente dans un thrombus ou à un site inflammatoire (thrombo-embolie et thrombo-inflammation). De plus, GPVI concours à la stabilisation des agrégats de plaquettes en contribuant au signal d’activation induit par le fibrinogène immobilisé à la surface des plaquettes activées ; (iv) GPVI est exprimée exclusivement par les plaquettes et des mégacaryocytes et avec un nombre modéré de copies par plaquette permettant une action pharmacologique ciblée et contrôlée. Le fragment d’anticorps (Fab) monoclonal, 9O12 se lie avec une haute affinité à GPVI et bloque de manière réversible toutes ses fonctions in vitro, ex vivo ; il est antithrombotique in vivo dans différents modèles animaux sans induire de désordre de l’hémostase. Le glenzocimab est la version humanisée du Fab 9O12 et en reproduit tous les effets.

GPVI apparaît comme une cible idéale pour développer un traitement antiplaquettaire efficace dans différentes circonstances sans augmenter le risque hémorragique. Le glenzocimab présente toutes les caractéristiques fonctionnelles et pharmacologiques attendues d’un antagoniste thérapeutique efficace et sûr.

The quest for a new antiplatelet drug, effective but without increasing the risk of bleeding, requires the identification of a pathway strongly involved in thrombotic processes but not necessary for physiological hemostasis. Platelet glycoprotein VI (GPVI) has all the characteristics of a receptor playing a key role in thrombosis without being necessary for hemostasis. This review aims to describe the steps that led from the identification, structural and functional characterization of GPVI to the development of a therapeutic blocking antibody fragment, glenzocimab, evaluated as an adjuvant treatment for ischemic stroke.

Literature review.

The following characteristics of GPVI make it an ideal target for developing new antiplatelet molecules devoid of hemorrhagic risk: (i) GPVI deficiency or GPVI blocking molecules do not induce spontaneous bleeding and do not increase ongoing bleeding; (ii) GPVI is a major platelet activation receptor; (iii) its main ligands are collagen exposed by atherosclerotic plaques (athero-thrombosis) and fibrin present in a thrombus or at an inflammatory site (thrombo-embolism and thrombo-inflammation). In addition, GPVI contributes to the stabilization of platelet aggregates by mediating the activation of platelets by tfibrinogen immobilized on the surface of activated platelets; (iv) GPVI is expressed exclusively by platelets and megakaryocytes with a moderate number of copies per platelet allowing targeted and controlled pharmacological action. The monoclonal antibody fragment 9O12 binds with high affinity to GPVI and reversibly blocks all its functions in vitro, ex vivo, and is antithrombotic in vivo in different animal models without impairing hemostasis. Glenzocimab is the humanized version of Fab 9O12 and reproduces all of its effects.

GPVI appears to be an ideal target for developing an antiplatelet treatment effective in different thrombosis processes without increasing the bleeding risk and glenzocimab presents all the functional and pharmacological characteristics expected of an effective and safe therapeutic antagonist.