Une rupture de tolérance envers plusieurs antigènes du soi suggère une prédisposition génétique sous-jacente. L’exploration génétique d’enfants atteints d’un syndrome d’Evans (SE) a révélé une prévalence élevée de mutations pathogènes dans des gènes impliqués dans les déficits immunitaires primitifs. On ignore toutefois si ces résultats sont similaires chez l’adulte. Dans cette étude, nous avons évalué la prévalence des variants génétiques constitutionnels dans une cohorte de patients atteints de SE à début adulte.

Nous avons inclus de manière consécutive, de novembre 2021 à juin 2023, des patients avec un SE (association de thrombopénie immunologique (PTI), anémie hémolytique auto-immune à autoanticorps chauds (AHAI) et/ou neutropénie auto-immune (NAI) selon les critères internationaux) dont le diagnostic a été posé à l’âge adulte (≥18ans). Les patients étaient identifiés en France dans le réseau du centre national de référence pour les cytopénies auto-immunes de l’adulte (CERECAI). Nous avons exclu les patients atteints de lupus systémique (selon les critères SLICC), et les patients atteints de lymphoprolifération B indolente au diagnostic de syndrome d’Evans. Les données cliniques et biologiques ont été collectées rétrospectivement à l’aide d’un formulaire standardisé. Un séquençage de l’exome a été réalisé après avoir recueilli un consentement écrit pour chaque patient. Les variants génétiques déjà publiés et/ou avec des conséquences confirmées in vitro ont été considérés comme des diagnostics génétiques. L’interprétation clinique des variants a été réalisée selon les directives de l’ACMG.

Nous avons inclus 80 patients avec un SE survenu à l’âge adulte (40 % de femmes, âge médian de 31ans au diagnostic du SE [extrêmes 18–76]), provenant de 19 centres en France. L’âge médian de survenue de la première cytopénie auto-immune était de 28ans [extrêmes 1–73], et 13 patients (16 %) étaient âgés de moins de 18ans lors de la première cytopénie. Soixante-dix-huit patients (96 %) avaient un PTI (chronique chez 87 %), 59 (73 %) avaient une AHAI (avec au moins une rechute chez 58 %), et 38 (47 %) avaient une NAI (chronique chez 74 %). Le délai médian entre la première et la deuxième cytopénie était de 18 mois (extrêmes 0–329), et 28 patients (35 %) avaient un début synchrone des cytopénies. Vingt-quatre patients (30 %) présentaient une manifestation dysimmunitaire associée (endocrinienne chez 9 %, pulmonaire chez 9 %, gastro-intestinale chez 6 %, cutanée chez 5 %, et touchant le système nerveux central chez 4 %) et 28 % avaient des anticorps antinucléaires de titre ≥ 1/160. Un syndrome lymphoprolifératif était retrouvé chez 56 % (adénopathies 41 %, et splénomégalie 35 %). Neuf patients (11 %) avaient des antécédents de lymphome ou de cancer. Vingt patients (25 %) avaient un déficit immunitaire humoral, dont 13 (16 %) avec un phénotype de type déficit immunitaire commun variable (DICV). Dans l’ensemble de la cohorte, nous avons retrouvé un diagnostic génétique pouvant expliquer le syndrome d’Evans chez 9 patients (11,25 %). Il s’agissait de variants hétérozygotes dans CTLA4 (n=2), STAT3, NFKB1, CYBB, TNFAIP3, DDX41, MYH9, et un variant homozygote dans PIK3CG. Au total, 20 (25 %) patients avaient déjà bénéficié d’une exploration génétique avant cette étude (séquençage ciblé type Sanger [n=3], ou panel haut débit ciblé déficit immunitaire [n=17]), permettant 2 diagnostics génétiques (variants CYBB et TNFAIP3). On retrouvait chez 56 % des patients avec un diagnostic génétique des antécédents familiaux de manifestations dysimmunitaires chez les apparentés au premier degré, contre 20 % des patients sans diagnostic génétique (p=0,0308). Les proportions de patients avec un phénotype de type DICV, une autre pathologie dysimmunitaire associé, un syndrome lymphoprolifératif, un cancer/lymphome, des anticorps antinucléaires positifs, ou un début pédiatrique de la première cytopénie, n’étaient pas significativement augmentées chez les patients avec un diagnostic génétique.

La proportion de diagnostics génétiques chez les patients adultes atteints de SE est inférieure à ce qui a été décrit précédemment chez les enfants, mais a néanmoins eu un impact significatif sur la prise en charge clinique de certains patients. Nous n’avons pas retrouvé de caractéristiques cliniques ou biologiques associées à un diagnostic génétique, suggérant qu’une exploration génétique devrait être envisagée chez un patient adulte avec syndrome d’Evans en l’absence de toute cause ou maladie sous-jacente évidente.