Analyse de la voie JAK/STAT et du récepteur nucléaire PPAR-γ dans la régulation du phénotype pro-fibrosant des fibroblastes au cours de la sclérodermie systémique - 08/06/24
, T. Machet 1, M. Danes 2, M. Jendoubi 1, 2, S. Sanges 1, S. Dubucquoi 3, D. Launay 1, S. Speca 1, 2Résumé |
Introduction |
La sclérodermie systémique (SSc) est une maladie auto-immune sévère, dont la physiopathologie est caractérisée par la triade auto-immunité, vasculopathie et fibrose de la peau et des organes internes. La fibrose est définie comme la production incontrôlée de composants de la matrice extracellulaire induite par l’activation des fibroblastes en myofibroblastes. L’acteur principal et canonique de cette transition est la voie du Transforming Growth Factor beta (TGF-β)/SMAD [1]. Des travaux récents suggèrent un rôle crucial des interactions entre le TGF-β et d’autres voies de signalisation canoniques, telles que la voie Janus Kinase (JAK)/Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT), dans initiation, le développement et la progression de la fibrose [2]. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma (PPAR-γ) est un des régulateurs principaux de la transduction du signal du TGF-β et peut également réguler l’activation de la voie JAK/STAT [3]. L’objectif de ce travail était d’évaluer l’interaction entre les voies TGF-β, JAK/STAT et le récepteur nucléaire PPAR-γ dans les fibroblastes de patients atteints de SSc, ainsi que d’en évaluer le potentiel comme cibles thérapeutiques.
Patients et méthodes |
Quatorze patients atteints de SSc suivis au Centre hospitalier universitaire de Lille et 8 sujets sains ayant été admis dans le service de chirurgie plastique ont été inclus dans notre étude (NCT03559465). Une partie des biopsies cutanées a été inclue en paraffine et utilisée pour évaluer la structure tissulaire, l’organisation et le dépôt des fibres de collagène par coloration histologique trichrome de Masson et Picrosirius Red, ainsi que la localisation tissulaire de la phosphorylation des protéines STATs par immunohistochimie. Des fibroblastes primaires humains (HDF) ont été isolés à partir de ces biopsies et cultivés. Les niveaux d’expression des principaux marqueurs de la fibrose (α-SMA, collagène, fibronectine), et la phosphorylation des protéines JAK/STAT ont été évalués par RT-qPCR et par Western Blotting respectivement. Les HDF ont également été traités par TGF-β 5 ng/mL±antagonistes de PPAR-γ (T0070907)±inhibiteur pan-JAK (Ruxolitinib). Les niveaux d’expression génique des principaux marqueurs de la fibrose ont été évalués à différents temps (12h, 24h et 48h), tandis que la phosphorylation des protéines JAK/STAT a été évaluée à des temps de traitement plus courts (15min–30min–60min).
Résultats |
Les patients atteints de SSc présentaient une plus grande désorganisation des fibres de collagène et une augmentation du taux de phosphorylation de STAT3 dans les myofibroblastes du derme superficiel par rapport aux sujets sains. Une phosphorylation basale de STAT3, JAK1 et JAK2 mais pas de STAT5, JAK3 ni TYK2 a été observée dans les SSc-HDF en culture. Le niveau d’expression d’α-SMA (2,68 [1,18 ; 5,64] vs 1,55 [0,86 ; 2,08] fold-change, p=0,019) et la phosphorylation de STAT3 en réponse au TGF-β étaient accrus dans les SSc-HDF par rapport aux sujets sains. Les antagonistes de PPAR-γ (T0070907) favorisaient la transcription des marqueurs pro-fibrotiques induits par le TGF-β dans les SSc-HDF, tandis que l’inhibiteur pan-JAK (Ruxolitinib) empêchait l’activation des myofibroblastes induite par le TGF-β.
Conclusion |
Ces résultats suggèrent une interconnexion entre les voies TGF-β, JAK/STAT et PPAR-γ dans les fibroblastes des patients atteints de SSc, ce qui pourrait représenter une avancée importante dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de la fibrose dans la SSc et par conséquent dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.
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Vol 45 - N° S1
P. A79 - juin 2024 Retour au numéro
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