Les effets indésirables immuno-médiés liés aux inhibiteurs de PD1 touchent le plus souvent la peau, le côlon, le poumon, le foie et sont habituellement décrits dans les six premiers mois suivant l’immunothérapie. Les myocardites et les myosites immuno-induites sont plus rares et de pronostic réservé. Les survenues tardives de manifestations immuno-induites, plus d’un an après l’immunothérapie sont peu décrites. Nous rapportons le cas d’une patiente qui a présenté des complications aiguës liées à l’immunothérapie et, 18 mois plus tard, des complications tardives évocatrices d’une origine immuno-induite.

Il s’agit d’une patiente de 79 ans ayant un carcinome rénal à cellules claires avec métastases osseuses de l’aile iliaque au diagnostic traité par néphrectomie élargie en juin 2019 puis radiothérapie puis pazopanib (ITK) jusqu’en janvier 2022 et switch par nivolumab (anti-PD1) devant une progression osseuse. Dans les antécédents on note une hypertension artérielle bien contrôlée. Après une première cure de nivolumab, la patiente a présenté début 2022 un infarctus NSTEMI spontanément reperfusé avec des lésions coronariennes non significatives. La responsabilité de l’association ITK et anti-PD1 a été soulevée. Par la suite, elle a été hospitalisée pour une myosite et une myocardite immuno-induite avec troubles de la déglutition, de la phonation et déficit moteur proximal des membres inférieurs avec troponine au pic à 2714 avec troponine I élevée (spécifique du myocarde), CPK au pic à 1803. Il n’y avait pas d’altération de la FEVG, la myocardite était suspectée sur l’IRM myocardique mais n’a pas été prouvée par biopsie endomyocardique (patiente trop instable du fait de l’atteinte bulbaire). L’électromyogramme ne retrouvait pas d’argument pour une myasthénie et confirmait la myosite. Le DOT myosite était négatif. Compte tenu de la gravité du tableau elle était traitée par bolus de Solu-Médrol 1g 3 jours de suite relayé par une corticothérapie orale à forte dose, des immunoglobulines intraveineuses et de l’infliximab. Trois cures d’immunoglobulines ont été réalisées au total. L’évolution était favorable, la maladie néoplasique était stabilisée mais les douleurs osseuses iliaques persistaient. La corticothérapie était sevrée au bout d’un an en février 2023. En juin 2023, soit 18 mois plus tard, le bilan biologique de suivi retrouvait une insuffisance corticotrope centrale (cortisol à 8 heures à 69nmol/L, ACTH à 8ng/L), une insuffisance gonadotrope (FSH et LH abaissées), prolactine et TSH normales, une réascension des CPK à 537 et de la troponine à 100. La patiente était asymptomatique, l’ETT ne retrouvait pas d’anomalie notable et l’IRM hypophysaire non plus. On concluait à des manifestations immuno-médiées à distance de l’immunothérapie avec hypophysite et anomalies biologiques de signification indéterminée. La patiente était placée sous hydrocortisone à 20mg/j et plaquénil 2cp/j à visée immunomodulatrice. En novembre 2023 devant des douleurs thoraciques avec pic de troponine à 598, la coronarographie retrouvait des sténoses à 90 % de la circonflexe et de la bissectrice, traitées par angioplastie+stent et double antiagrégation plaquettaire. Le réseau coronaire était athéromateux. Se posait à nouveau la question d’une origine immuno-médiée tardive. Pour les douleurs osseuses, la patiente a bénéficié d’une implantation d’un cathéter intrathécal pour analgésie par bupivacaïne. La maladie néoplasique est toujours stabilisée à l’heure actuelle avec disparition des douleurs osseuses. Il n’y a plus d’anomalies biologiques. On maintient une surveillance rapprochée.

Le syndrome coronarien aigu initial a pu être déclenché par les ITK (complication bien répertoriée) [1Wu M.D., et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2021 ;  41 (1) : 3-10 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références] mais la responsabilité des anti-PD1 doit être évoquée car l’activation du système immunitaire et l’inflammation induits par les inhibiteurs de check point (ICI) sont des facteurs d’athérosclérose et de rupture de plaque [2Alghamdi, et al. Saudi Pharm J 2022 ; 1193-1199 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L’association des 2 molécules (ITK et anti-PD1) a pu aussi favoriser la gravité des manifestations cliniques. Les anomalies biologiques sans traduction clinique (« troponite ») sont fréquentes au cours de l’utilisation des ICI et pas toujours pathologiques. C’est l’association de plusieurs anomalies (antéhypophyse, CPK, troponine) et l’existence de cas d’hypophysites immuno-induites de révélation tardive [3Antoniou S., et al. BMC Endocr Disord 2021 ;  21 (1) : 191

Cliquez ici pour aller à la section Références], qui nous a fait évoquer l’étiologie immuno-induite même 18 mois après l’arrêt du traitement. En ce qui concerne le 2^e épisode coronarien, il est difficile de déterminer l’imputabilité du nivolumab.

Il faut probablement maintenir une surveillance biologique renforcée chez les patients ayant reçu une immunothérapie par ICI afin de dépister les complications tardives de ceux-ci et mieux les comprendre.